-01-

引言

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，表現(xiàn)出顯著的分子和表型異質(zhì)性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因。胃癌的流行病學(xué)分布因性別和地理區(qū)域而異，男性的發(fā)病率是女性的兩倍，東亞和東歐的發(fā)病率更高。胃癌通�？梢愿鶕�(jù)兩個解剖亞型分類，此外也包括不同的組織學(xué)和分子亞型。

胃癌發(fā)生遺傳畸變的積累，包括生長因子和/或受體的表達、DNA損傷反應(yīng)的改變和基因組穩(wěn)定性的喪失，這些表型為靶向治療提供了各種靶點。目前癌癥治療的有效靶點包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治療采用小分子激酶抑制劑（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、雙特異性抗體（ZW25、JSKN003）、CAR-T療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

ADC是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC對抗原的識別導(dǎo)致ADC通過內(nèi)吞途徑進入細胞內(nèi)，通過溶酶體降解后，有效載荷以生物活性形式釋放并發(fā)揮作用，導(dǎo)致癌細胞死亡。目前，全球已有100多種候選ADC藥物進行臨床試驗，其中15種ADC已獲批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批準用于晚期胃癌治療。因此，開發(fā)新的ADC藥物和治療模型很重要，它們可能為選擇有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。

-02-

一、ADC在胃癌的治療靶點

目前臨床上批準用于胃癌治療的靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的ADC可能無法完全滿足患者的治療需求。因此，越來越多的新靶點正在臨床試驗中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中過表達，已成為ADC研究的熱門靶點。

HER2

HER2作為胃癌最早、最成熟的生物標志物，一直是ADC靶向治療的重點研究對象。T-DM1于2013年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，與紫杉烷相比，T-DM1對HER2陽性的晚期胃癌患者的OS和無進展生存期（PFS）沒有益處，這可能是由于這些癌癥中的HER2異質(zhì)性。因此，鑒定胃癌中的異質(zhì)性表達可能是下一步的研究方向。

與T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其較高的膜通透性而表現(xiàn)出強大的旁觀者效應(yīng)，可以靶向低HER2表達和HER2異質(zhì)性胃癌患者。臨床前實驗表明，DS-8201a通過抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2陽性NCI-N87模型中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。此外，DS-8201a與吡咯替尼聯(lián)合使用可促進泛素化，并增強T-DXd在胃癌細胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一種ADC，于2021年獲得中國國家醫(yī)療產(chǎn)品管理局的批準，在胃癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。目前正在進行進一步測試，以評估其治療胃癌的療效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。

此外，一些未上市的ADC也顯示出巨大的潛力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，這些ADC也正在進行臨床試驗，以評估胃癌患者的劑量和組合模式。

EGFR和HER3

MRG003是中國首個測試的EGFR靶向ADC，目前正在參與一項II期臨床研究（NCT05188209），評估其治療晚期胃癌的療效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究中顯示出良好的半衰期和穩(wěn)定性。此外，它在體外的各種腫瘤細胞系中表現(xiàn)出靶向依賴性細胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表達細胞系和患者來源的腫瘤異種移植物（PDX）模型中產(chǎn)生強烈而持久的抗腫瘤反應(yīng)。BL-B01D1，一種靶向EGFR和HER3雙特異性抗體偶聯(lián)形成的新型ADC，正在與SI-B003一起試驗，用于治療胃腸道腫瘤，包括胃癌（NCT06008054）。

CLDN18.2

CLDN18.2是一種參與細胞旁緊密連接結(jié)構(gòu)的重要膜蛋白，在正常生理條件下僅在胃黏膜的分化上皮細胞中表達。該蛋白在近60%的胃癌患者中持續(xù)穩(wěn)定表達。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批準用于針對晚期實體瘤（胃癌和胰腺癌）的I期臨床研究（NCT04805307），在89名患者中實現(xiàn)了33%的客觀緩解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一個靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中顯示出療效，ORR為47.1%，DCR為64.7%。

此外，其他ADC正處于早期研究階段，如TORL-2-307和LM-302，它們正在研究CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌癥患者的臨床療效，無論是作為單一藥物（NCT05156866）還是與toripalimab聯(lián)合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界處癌患者中顯示出初步療效。

GCC

GCC屬于受體鳥苷酸環(huán)化酶家族的成員，在胃腸道的液體和離子穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性胃腸道癌癥中高表達。其表達水平在結(jié)直腸癌中達到約95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中達到60-70%。

在評估TAK-264（NCT01577758）的一項人類I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中觀察到了初步臨床療效。然而，隨后的II期研究（NCT02202759）顯示，使用TAK-264治療的一小部分患者的臨床益處有限。盡管靶向GCC的ADC尚未達到最佳治療效果，但由于GCC在胃癌中的高表達，它們繼續(xù)顯示出治療晚期胃癌的巨大潛力。

TROP2

TROP2在多種腫瘤中高表達，并可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和擴散。TROP2的高表達通常與生存期縮短和預(yù)后不良有關(guān)。

IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的連接子和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑組成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期臨床試驗（NCT01631552）中報道。一項正在進行的研究（NCT04152499）評估了SKB264作為單一療法，可能使局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤對標準療法產(chǎn)生耐藥性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界處腺癌。此外，DS-1062在幾種表達TROP2的異種移植物模型中顯示出抗腫瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的試驗（NCT05489211）正在進行中。

SLC44A4

SLC44A4通常在分泌上皮細胞的頂面上表達，現(xiàn)已被確定為大多數(shù)胰腺癌和胃癌中的新型細胞表面靶標。靶向SLC44A4的ADC藥物ASG-5ME的臨床研究（NCT01166490）顯示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受劑量， DCR為47%。

-03- 

二、ADC胃癌的聯(lián)合治療

聯(lián)合治療現(xiàn)在是腫瘤學(xué)臨床前和臨床研究的核心焦點。將ADC與各種療法相結(jié)合，有利于改善實體瘤患者的預(yù)后。

ADC聯(lián)合單克隆抗體治療

幾項正在進行的臨床試驗表明，ADC與mAbs聯(lián)合治療可提高各種類型胃癌的療效。一項納入30名晚期胃癌患者的試驗（CTR20639）表明，與曲妥珠單抗單藥治療相比，ARX788聯(lián)合治療可顯著延長患者的PFS和OS分別達4.1個月和10.7個月。在另一項臨床試驗（NCT04014075）中，證明DS-8201a可以治療接受曲妥珠單抗治療的晚期胃癌患者，從而導(dǎo)致更高的ORR和更長的OS。在聯(lián)合治療取得有希望的結(jié)果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在評估在接受曲妥珠單抗治療后，將T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）聯(lián)合治療HER2陽性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的療效和安全性。

ADC聯(lián)合免疫療法

目前，阻斷免疫檢查點抑制劑已成為增強癌癥患者抗腫瘤反應(yīng)的一種有前景的方法。研究表明，ADC有效載荷直接誘導(dǎo)樹突細胞活化和成熟，引發(fā)免疫原性細胞死亡。此外，ADC結(jié)構(gòu)內(nèi)的單克隆抗體可以上調(diào)PD-1/PD-L1的表達，增強免疫細胞浸潤，促進樹突狀細胞的抗原呈遞，最終提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

在一項涉及HER2表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的試驗中，RC48與JS001（PD-1抗體）聯(lián)合使用（NCT04280341）。本試驗報告胃癌組患者的ORR為43%，DCR為75%，反應(yīng)持續(xù)時間為5.1個月，PFS為6.2個月，mOS為16.8個月。此外，T-DXd已被證明可以增加腫瘤浸潤CD8+T細胞的數(shù)量，并增強腫瘤細胞中PD-L1和MHC-I的表達。該藥物目前正在胃癌患者中單獨或與durvalumab（一種PD-L1抗體）聯(lián)合使用，以評估其安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、免疫原性和初步抗腫瘤療效（NCT04379596）。

ADC聯(lián)合其它藥物

對于HER2陽性的晚期胃癌，抗HER2靶向治療和化療的聯(lián)合治療是標準的一線治療，而基于ADC的聯(lián)合治療目前正在積極研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，從而形成了聯(lián)合治療方法。研究結(jié)果表明，ORR為24.8%，PFS為4.1個月，mOS為7.9個月。

藥物的選擇會影響ADC與靶向表面抗原的結(jié)合。例如，pyrotinib顯著誘導(dǎo)HER2受體的內(nèi)化，增強癌癥細胞對T-Dxd的攝取。洛伐他汀是一種降膽固醇藥物，可暫時增加細胞表面

HER2水平，增強HER2-ADC結(jié)合和內(nèi)化。WEE1是一種調(diào)節(jié)腫瘤細胞分裂的蛋白質(zhì)，強效WEE1抑制劑adavosterib和T-DXd的組合顯著增加了抗腫瘤活性，這是因為Wee1激酶抑制劑在G2期阻滯期間繞過了細胞修復(fù)復(fù)制應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷的能力，導(dǎo)致DNA損傷積累和隨后的有絲分裂破壞。

-04-

結(jié)語

ADC在胃癌治療中備受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成為晚期胃癌患者的二線和后線治療選擇。然而，很少有胃癌患者存活下來接受二線或二線治療，因此，有必要進一步探索新的ADC藥物和聯(lián)合療法作為一線和二線治療。此外，確定最佳的聯(lián)合治療和克服耐藥性的方法應(yīng)在未來的研究中加以解決。偶聯(lián)技術(shù)和新型連接子或有效載荷的增強可以為下一代ADC的胃癌治療提供思路。鑒于腫瘤環(huán)境的復(fù)雜性，雙特異性ADC可能潛在地促進雙重靶點的協(xié)同內(nèi)吞作用，并提高有效載荷進入癌細胞的效率，這也有利于克服耐藥性。未來ADC在胃癌和其它實體瘤治療中應(yīng)有更廣闊的發(fā)展前景。

參考資料：

1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4.

       原文標題 : 前沿視角：ADC在胃癌治療中的進展與展望