多形性膠質母細胞瘤（GBM）是成人最常見的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)（CNS）惡性腫瘤。目前所有的標準護理治療對其均效果不佳，預后差，5年總生存率僅為6．8％。

GBM的治療標準包括最大限度安全的腫瘤切除，然后是放療（RT）和替莫唑胺（TMZ）聯合化療。與單純放療相比，聯合治療的中位總生存期（OS）分別為14．6個月和12．1個月。2015年，FDA批準了一種新的電物理治療模式，即GBM患者的腫瘤治療場（TTFields）。III期（NCT00916409）臨床試驗證明，TTFields治療的中位無進展生存期（PFS）提高到6．7個月，而替莫唑胺組為4．0個月。中位OS也顯著改善，分別為20．9個月和16．0個月（p＜0．001）。

然而，幾乎所有GBM都會復發(fā)。可用的治療方案包括二線手術、放療、烷化劑化療和貝伐單抗治療。不幸的是，從第一次進展或復發(fā)開始，中位OS的范圍僅為6到9個月。因此，迫切需要新的治療策略來治療復發(fā)性GBM。

免疫療法是一種利用患者自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的新型療法，它徹底改變了多種癌癥的治療方式，雖然到目前為止，免疫療法在GBM的治療還未取得突破，但值得注意的是，先前接受放療和化療治療的復發(fā)性GBM通常具有更高的突變負荷，并且預期比未經治療的GBM患者具有更高的免疫原性，這增強了人們對免疫治療的信心和樂觀態(tài)度。對其生物學、免疫微環(huán)境的進一步理解以及新的治療組合方法的出現，可能會改變目前免疫療法在GBM的困境。

中樞神經系統(tǒng)的免疫特權

長期以來，中樞神經系統(tǒng)一直被認為是一個免疫特權系統(tǒng)：由于血腦屏障（BBB）阻擋了病原體，CNS比任何其他器官接觸病原體的機會要少得多。從在進化上，由于不需要經常發(fā)動免疫攻擊，而且對腦細胞自動免疫的后果，抑制中樞神經系統(tǒng)的免疫可能是有利的。

直到2015年，人們普遍認為中樞神經系統(tǒng)缺乏功能性淋巴管。由于這些是免疫反應的重要組成部分，因此很難理解抗原呈遞是如何發(fā)生的。另外，BBB本身也被認為是有效免疫反應的限制因素，因為它的緊密連接在物理上阻止了免疫參與者（如淋巴細胞或抗體）的進入。

中樞神經系統(tǒng)和其他器官之間的一個關鍵區(qū)別在于大腦中幾乎沒有用于抗原呈遞的樹突狀細胞。在中樞神經系統(tǒng)中，小膠質細胞被認為是主要的抗原呈遞群體，它主要為抗炎表型，使T細胞傾向于免疫抑制Th2表型。

然而，現在已經有許多確切的證據表明，主動免疫監(jiān)測確實發(fā)生在中樞神經系統(tǒng)中，并且針對感染產生有效的免疫反應。此外，多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病也表明，免疫原性抗原可以在中樞神經系統(tǒng)中被處理并觸發(fā)強大的免疫反應。2015年，沿硬腦膜靜脈竇通向頸深淋巴結的淋巴通路的發(fā)現極大地改變了我們對大腦免疫環(huán)境的概念。今天，雖然中樞神經系統(tǒng)被認為是一個免疫學上與眾不同的部分，但人們相信它的免疫微環(huán)境為針對腦腫瘤的免疫治療提供了合適的條件。

GBM的免疫逃避機制

GBM是最致命的腦癌，生長迅速，復發(fā)頻繁，這一事實可歸因于多個因素，包括高增殖率、高組織侵襲能力、抗治療的癌癥干細胞以及藥物難以進入中樞神經系統(tǒng)。除此之外，免疫逃避在GBM預后不良中也起著關鍵作用。

許多免疫逃避機制參與其中，包括通過完整的血腦屏障阻止免疫細胞進入，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，或通過劫持關鍵免疫途徑和參與者，如免疫檢查點受體表達、調節(jié)性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞的調節(jié)。

GBM具有對免疫攻擊很高的內在抗性機制以及出色的適應能力，一項關于GBM中PD－1阻斷的研究顯示，只有少數患者出現初始反應，并且所有患者都復發(fā)。復發(fā)腫瘤活檢的病理學表現為免疫抑制分子的新表達和新抗原表達的丟失。

首先，GBM從其在中樞神經系統(tǒng)中的位置獲得免疫抑制特性。其次，GBM受益于腫瘤組織的復雜異質性。此外，GBM還受益于有利的微環(huán)境，甚至進一步使其具有免疫抑制作用。一項研究表明，針對中樞神經系統(tǒng)抗原的CD8＋T細胞在進入中樞神經系統(tǒng)后被迅速清除，證明了中樞神經系統(tǒng)微環(huán)境的耐受作用。在炎癥環(huán)境中，干擾素誘導的趨化因子激活內皮細胞并允許外周免疫細胞穿過BBB。GBM則通過上調基質中的化學吸引蛋白并從外周招募MDSC和TAM等抑制性單核細胞來逃避免疫作用。

最后，GBM免疫治療的一個障礙是醫(yī)源性免疫抑制。在GBM中，放射治療與替莫唑胺聯合化療是標準治療方法。一項研究表明，這種治療導致3／4的患者的CD4＋T細胞計數下降到300細胞／mm3以下。此外，替莫唑胺在PD－1阻斷的臨床前試驗中阻止了記憶T細胞的誘導產生。

腫瘤疫苗治療

與用于預防傳染病的預防性疫苗一樣，抗癌疫苗由添加了佐劑的腫瘤抗原組成，以期觸發(fā)和增強免疫反應。在GBM中考慮了三種主要方法：（1）肽／DNA疫苗；（2）DC疫苗；（3）mRNA疫苗。

最早也是評估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的選擇性剪接變體III（vIII），它是由外顯子2到7的選擇性剪接產生的腫瘤特異性抗原。EGFRvIII在25–30％的GBM腫瘤中表達。Rindopepimut（CDX－110）是研究最廣泛的EGFRvIII肽疫苗。它使用免疫調節(jié)蛋白KLH作為佐劑，其在2015年2月被FDA認定為GBM的“突破性療法”，II期數據顯示，與對照相比，PFS和OS有均所改善。

為了提高對GBM產生有效免疫反應的幾率，人們將多種腫瘤特異性抗原結合到一種疫苗中。IMA950是一種肽疫苗，它結合了11種GBM衍生抗原，該疫苗已被證明能誘導T細胞對單個和多個抗原的反應。然而，目前還沒有進行隨機臨床試驗，因此這種免疫反應是否確實導致臨床結果的改善還有待證明。