世界上最殘酷的戰(zhàn)爭，往往發(fā)生在身體內(nèi)部。 當原本負責抵御外敵的免疫大軍突然“倒戈”，將自身的關(guān)節(jié)、皮膚甚至臟器視為仇敵進行瘋狂圍剿，患者面臨的是一場無法逃離的浩劫：晨起的僵硬鎖住四肢，無休止的炎癥侵蝕骨骼，生活質(zhì)量在日復(fù)一日的劇痛中崩塌。在很長一段時間里，面對這種“由于過度防御而導(dǎo)致的自我毀滅”，醫(yī)學(xué)界幾乎束手無策。 正是這種巨大的臨床痛點，催生了人類醫(yī)藥史上最波瀾壯闊的征程。科學(xué)家們?nèi)绾螐乃郎竦溺牭断聯(lián)尰乜刂茩?quán)？一款藥物又是如何憑借對這種“免疫背叛”的精準阻斷，登頂全球“藥王”寶座，創(chuàng)下2200億美元的銷售神話？ 這不僅是一個關(guān)于疾病的故事，更是一部關(guān)于人類如何破解自身免疫密碼、在商業(yè)博弈中重塑生命尊嚴的史詩。讓我們從免疫系統(tǒng)的雙重面孔開始，揭開這場跨越世紀的醫(yī)療革命。

免疫系統(tǒng)的雙重面孔與自身免疫性疾病的溯源

1. 免疫穩(wěn)態(tài)的生物學(xué)基礎(chǔ)

在探討現(xiàn)代生物醫(yī)藥的輝煌成就之前，我們必須首先回歸到人體最精密、最復(fù)雜的防御網(wǎng)絡(luò)——免疫系統(tǒng)。免疫一詞，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)語境中，早已超越了簡單的“防御”概念，它代表了一種識別“自我”與“非我”的深刻生物學(xué)智慧。當病毒、細菌等外源性病原體入侵，或體內(nèi)細胞發(fā)生癌變等異常時，免疫系統(tǒng)會啟動一系列精密調(diào)控的級聯(lián)反應(yīng)。這一過程涉及固有免疫與適應(yīng)性免疫兩大系統(tǒng)的協(xié)同作戰(zhàn)：免疫細胞（如T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等）作為沖鋒陷陣的士兵，而免疫分子（如抗體、補體、細胞因子）則作為傳遞指令和執(zhí)行攻擊的武器，共同構(gòu)建起捍衛(wèi)機體健康的防線。

然而，這種強大的攻擊能力必須受到嚴格的調(diào)控，以維持一種被稱為“免疫穩(wěn)態(tài)”的動態(tài)平衡。在健康狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)能夠精準地清除威脅，同時對自身組織保持耐受。一旦這種穩(wěn)態(tài)被打破，免疫細胞將無法區(qū)分敵我，將矛頭錯誤地指向自身組織，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)和組織損傷，這便是自身免疫性疾病的病理基礎(chǔ)。

2. 自身免疫性疾病的病理譜系與分類

目前已知的自身免疫性疾病種類繁多，超過80種，其臨床表現(xiàn)千差萬別，但病理本質(zhì)均為免疫耐受的崩潰。根據(jù)攻擊目標的范圍，這些疾病主要分為兩大類：

第一類是器官特異性自身免疫病。在此類疾病中，免疫系統(tǒng)的攻擊目標局限于特定的器官或細胞類型。例如，在1型糖尿�。═1DM）中，效應(yīng)T細胞特異性破壞胰腺中的β細胞，導(dǎo)致胰島素分泌枯竭；在特發(fā)性膜性腎病中，攻擊目標則是腎小球足細胞，引發(fā)蛋白尿和腎功能損害。此外，皮膚科常見的白癜風、內(nèi)分泌系統(tǒng)的Graves�。ǘ拘詮浡�性甲狀腺腫）以及神經(jīng)系統(tǒng)的重癥肌無力等，均屬于此類。

第二類是系統(tǒng)性自身免疫病。這類疾病反映了免疫網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性崩潰，自身抗體和免疫復(fù)合物攻擊全身多個組織和器官。最為典型的如類風濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA），其病理特征不僅是關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和骨質(zhì)破壞，還可累及心血管和肺部系統(tǒng)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）則被稱為“自身免疫病的各種模型”，可導(dǎo)致腎臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等多臟器受損。此外，強直性脊柱炎（AS）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥等也屬于此類嚴重影響患者生活質(zhì)量的疾病。

自身免疫性疾病的分類與受累器官分布

3. 發(fā)病機制深探：遺傳易感性與環(huán)境觸發(fā)的共謀

自身免疫性疾病的發(fā)生并非單一因素所致，而是遺傳易感性與環(huán)境觸發(fā)因素在時間維度上復(fù)雜交互的結(jié)果。

•遺傳因素的多維解析

遺傳學(xué)研究表明，雖然單基因突變（如AIRE基因突變導(dǎo)致的APECED綜合征）可導(dǎo)致自身免疫病，但絕大多數(shù)病例屬于多基因遺傳病。人類白細胞抗原（HLA）等位基因的多態(tài)性與多種自身免疫病高度相關(guān)。例如，HLA-DRB1特定等位基因與類風濕關(guān)節(jié)炎的風險密切相關(guān)，而HLA-B27則是強直性脊柱炎的強遺傳標志物。除了基因序列本身的差異，表觀遺傳學(xué)機制也在其中扮演關(guān)鍵角色。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素可能通過改變DNA甲基化或組蛋白修飾來調(diào)控基因表達。例如，1型糖尿病患者的胰島素相關(guān)基因啟動子區(qū)域呈現(xiàn)異常的高甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致基因表達失調(diào)，從而破壞了免疫耐受。

•環(huán)境觸發(fā)與分子模擬假說

環(huán)境因素往往是點燃自身免疫反應(yīng)的“導(dǎo)火索”。

•外源化合物與生活方式：吸煙、重金屬暴露、藥物使用等均可誘發(fā)免疫異常。特別是香煙煙霧，含有大量脂多糖和自由基，能夠誘導(dǎo)肺部蛋白發(fā)生瓜氨酸修飾。在遺傳易感個體中，這種修飾蛋白被識別為新抗原，刺激機體產(chǎn)生抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA），這是類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的核心機制之一。

•分子模擬：這是解釋感染誘發(fā)自身免疫病的最經(jīng)典假說。該理論認為，當外源病原體（如病毒、細菌）的抗原表位與宿主自身蛋白的結(jié)構(gòu)（線性序列或空間構(gòu)象）高度相似時，免疫系統(tǒng)在攻擊病原體的同時，產(chǎn)生的交叉反應(yīng)性抗體或T細胞會“誤傷”自身組織。

腫瘤壞死因子（TNF）的發(fā)現(xiàn)史：從抗癌毒素到炎癥核心的科學(xué)跨越

TNF的發(fā)現(xiàn)史是醫(yī)學(xué)史上“歪打正著”的經(jīng)典案例，它始于對癌癥治療的執(zhí)著探索，卻最終在自身免疫性疾病的治療中引發(fā)了一場革命。

1. 威廉·科利與“科利毒素”的傳奇

這一科學(xué)征程的起點可以追溯至19世紀末。1890年，年僅28歲的哈佛醫(yī)學(xué)院畢業(yè)生、紐約醫(yī)院外科醫(yī)生威廉·科利（William Bradley Coley）經(jīng)歷了一次職業(yè)生涯的頓悟。他目睹了一名17歲女性骨肉瘤患者雖然接受了截肢手術(shù)，但仍因癌癥轉(zhuǎn)移而在極度痛苦中離世。深受觸動的科利開始翻閱醫(yī)院的陳舊病歷，試圖尋找治愈癌癥的蛛絲馬跡。

他在檔案中發(fā)現(xiàn)了一個奇異的病例：七年前，一位頸部患有無法手術(shù)切除的惡性肉瘤的患者，在術(shù)后意外感染了丹毒（一種由鏈球菌引起的嚴重皮膚感染）�；颊呓�(jīng)歷了高燒不退的生死考驗，但隨著感染的痊愈，他頸部的腫瘤竟然奇跡般地消失了，并且在隨后的七年里未見復(fù)發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)促使科利提出了一個在當時極具前瞻性的假設(shè)：感染過程中產(chǎn)生的某種反應(yīng)（發(fā)熱或免疫激活）可能具有抗腫瘤作用。

科利開始了大膽的臨床嘗試。起初，他直接向腫瘤患者注射活體鏈球菌，試圖人為誘導(dǎo)丹毒感染。雖然部分患者的腫瘤確實縮小了，但活菌注射帶來的感染風險極高，甚至導(dǎo)致了患者死亡。為了提高安全性，科利改進了配方，使用滅活的化膿性鏈球菌和粘質(zhì)沙雷氏菌混合制備成疫苗。這種制劑后來被稱為“科利毒素”。

在隨后的幾十年里，科利及其繼任者使用這種毒素治療了上千名晚期癌癥患者，取得了令人矚目的療效，部分患者生存期甚至超過了20年。然而，當時的科學(xué)界對免疫系統(tǒng)的認知尚處于蒙昧階段，科利無法解釋其作用機制；加之放療和化療技術(shù)的興起，這種療法因其效果的不可預(yù)測性和嚴重的副作用（高熱、寒戰(zhàn)）而逐漸被主流醫(yī)學(xué)邊緣化。盡管如此，科利留下的科學(xué)火種——即“通過激活機體自身防御機制來對抗癌癥”——為后來的腫瘤免疫治療奠定了思想基礎(chǔ)，他也被后世尊稱為“腫瘤免疫治療之父”。

2. 洛伊德·奧爾德與TNF的實體化

時光流轉(zhuǎn)至20世紀中葉，科利毒素背后的科學(xué)謎題終于迎來了破解者。1958年，洛伊德·奧爾德（Lloyd John Old）加入了紐約斯隆-凱特林研究所，重啟了對科利毒素機制的探索。

奧爾德團隊發(fā)現(xiàn)，注射了卡介苗（BCG）或細菌內(nèi)毒素（LPS）的小鼠，其血清具有一種特殊的能力，能夠?qū)е乱浦驳娜饬霭l(fā)生出血性壞死。關(guān)鍵的血清轉(zhuǎn)移實驗表明，這種抗腫瘤活性并非來自內(nèi)毒素本身，而是內(nèi)毒素刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)。1975年，奧爾德團隊成功分離出這種物質(zhì)，并根據(jù)其在小鼠體內(nèi)導(dǎo)致腫瘤壞死的現(xiàn)象，將其命名為“腫瘤壞死因子”（Tumor Necrosis Factor, TNF）。

3. 臨床挫折與賽道轉(zhuǎn)換：從腫瘤到自身免疫

TNF的發(fā)現(xiàn)曾在腫瘤學(xué)界引起巨大轟動，被視為攻克癌癥的“魔法子彈”。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，80年代初，科學(xué)家利用重組DNA技術(shù)制備了大量高純度的TNF，并迅速投入臨床試驗。

然而，現(xiàn)實給了科學(xué)界沉重一擊。在人體臨床試驗中，TNF不僅未能展現(xiàn)出在小鼠模型中那樣的神奇抗癌療效，反而引發(fā)了災(zāi)難性的副作用�；颊咴诮邮躎NF注射后，出現(xiàn)了類似嚴重感染的劇烈炎癥反應(yīng)，包括高燒、低血壓休克甚至多器官衰竭。這表明，TNF在人體內(nèi)扮演的角色遠比“殺死腫瘤”要復(fù)雜得多，它更像是一個強效的炎癥介質(zhì)。

正當TNF在腫瘤治療領(lǐng)域折戟沉沙之時，費爾德曼（Sir Marc Feldmann）和邁尼（Sir Ravinder Nath Maini）——卻憑借敏銳的直覺，從另一個角度審視了這一分子。他們在類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的滑膜液中檢測到了高濃度的細胞因子混合物。通過精巧的體外細胞培養(yǎng)實驗，他們發(fā)現(xiàn)了一個驚人的現(xiàn)象：雖然滑膜液中存在多種促炎因子（如IL-1, IL-6, GM-CSF），但只要加入TNF的中和抗體阻斷TNF的活性，其他炎癥因子的水平也會隨之大幅下降；反之，阻斷其他因子對TNF的水平影響甚微。

這一發(fā)現(xiàn)確立了TNF在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的“主帥”地位。如果說炎癥是一場大火，IL-1、IL-6等因子是燃燒的火焰，那么TNF就是最初的火種。費爾德曼和邁尼推測：阻斷TNF，或許就能從源頭上控制類風濕關(guān)節(jié)炎的病情。隨后的臨床試驗取得了驚人的成功，許多癱瘓在床、傳統(tǒng)治療無效的患者在接受抗TNF治療后重新站立。這一突破性發(fā)現(xiàn)徹底改變了自身免疫性疾病的治療范式，也為后續(xù)重磅藥物的研發(fā)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

TNF抑制劑

抗體技術(shù)的進化革命：從鼠源雜交瘤到全人源噬菌體展示

要實現(xiàn)對TNF的有效阻斷，必須依賴高特異性的抗體藥物�？贵w技術(shù)的發(fā)展史，本質(zhì)上是一部人類不斷克服免疫排斥、追求“全人源化”的技術(shù)斗爭史。

1. 單克隆抗體的誕生與“人抗鼠”困境

1975年，米爾斯坦（César Milstein）和科勒（Georges Köhler）發(fā)明了雜交瘤技術(shù)，他們將產(chǎn)生抗體的B淋巴細胞與無限增殖的骨髓瘤細胞融合，創(chuàng)造出了既能產(chǎn)生特定抗體又能無限擴增的雜交瘤細胞。這一技術(shù)使得在體外大量制備性質(zhì)均一的單克隆抗體成為可能，兩人因此獲得了1984年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

然而，早期的單抗大多來源于小鼠（鼠源抗體，通用名后綴為-omab）。當這些鼠源蛋白進入人體后，會被人體免疫系統(tǒng)識別為異物，產(chǎn)生強烈的免疫排斥反應(yīng)，即“人抗鼠抗體”（HAMA）反應(yīng)。HAMA不僅會中和藥物活性，導(dǎo)致藥物被迅速清除、半衰期極短，還可能引發(fā)嚴重的血清病甚至過敏性休克。第一款上市的鼠源單抗Muromonab-CD3商業(yè)化表現(xiàn)慘淡，正是受制于此。

2. 基因工程改造：嵌合與人源化的過渡

為了降低免疫原性，科學(xué)家開始利用基因工程技術(shù)對抗體結(jié)構(gòu)進行改造，試圖“騙過”人體免疫系統(tǒng)：

① 人-鼠嵌合抗體（Chimeric Antibody，后綴-ximab）：保留鼠源抗體中識別抗原的可變區(qū)（V區(qū)），將約65%的恒定區(qū)（C區(qū)）替換為人源序列。例如，第一代TNF抑制劑 英夫利昔單抗（Infliximab, 商品名：類克）就是典型的嵌合抗體。雖然其半衰期有所延長，但在部分患者中仍會產(chǎn)生抗藥抗體（ADA）。

類克歷年銷售額

② 人源化抗體（Humanized Antibody，后綴-zumab）：進一步將鼠源成分壓縮。僅保留與抗原直接接觸的互補決定區(qū)（CDR），其余骨架區(qū)全部替換為人源序列。人源成分可達90%-95%。羅氏的抗癌藥赫賽汀（Herceptin）便是此技術(shù)的杰作。

盡管已有顯著進步，但嵌合抗體和人源化抗體仍含有少量鼠源序列，仍存在免疫原性風險。開發(fā)100%人源序列的“全人源抗體”成為了生物制藥界的終極圣杯。

3. 噬菌體展示技術(shù)：全人源時代的開啟鑰匙

如何不經(jīng)過小鼠免疫，直接在體外篩選出全人源抗體？噬菌體展示技術(shù)（Phage Display Technology）給出了完美的答案。

•技術(shù)原理：基因型與表型的物理連接

噬菌體是一種專門感染細菌的病毒。1985年，喬治·史密斯（George Smith）發(fā)現(xiàn)，如果將外源基因插入噬菌體外殼蛋白（如絲狀噬菌體M13的pIII蛋白）的基因序列中，該外源基因編碼的多肽或蛋白就能“展示”在噬菌體顆粒的表面，同時其編碼基因仍包裹在噬菌體內(nèi)部。這種“表面展示蛋白（表型）”與“內(nèi)部編碼基因（基因型）”的物理連接，是該技術(shù)的核心邏輯。

•篩選過程：生物淘洗

格雷戈里·溫特（Gregory Winter）將這一技術(shù)應(yīng)用于抗體工程。他將人類抗體的基因庫導(dǎo)入噬菌體，構(gòu)建了包含數(shù)十億種不同抗體片段的“噬菌體抗體庫”。篩選特定抗體的過程被稱為“生物淘洗”，其流程如下：

① 結(jié)合：將龐大的噬菌體抗體庫與固定在固相載體上的靶抗原（如TNF分子）孵育。只有表面展示了能識別TNF的抗體的噬菌體才會結(jié)合上去。

② 洗滌：通過嚴格的洗滌步驟，洗去那些未結(jié)合或結(jié)合力弱的噬菌體。

③ 洗脫：使用酸性緩沖液或其他手段，將特異性結(jié)合的噬菌體從抗原上解離下來。

④ 擴增：將洗脫下來的微量噬菌體感染大腸桿菌進行擴增，使其數(shù)量呈指數(shù)級增長。

⑤ 循環(huán)：重復(fù)上述步驟3-5輪。每一輪都相當于一次進化的選擇壓力，最終富集出親和力最強、特異性最高的抗體克隆。

這項技術(shù)讓科學(xué)家擺脫了免疫動物的限制，完全在試管中“進化”出高親和力的全人源抗體。后來，George Smith和Gregory Winter因在噬菌體展示技術(shù)方面的卓越貢獻，于2018年榮獲諾貝爾獎。

修美樂（阿達木單抗）的誕生記：從實驗室到藥王的蛻變

修美樂的問世，不僅是噬菌體展示技術(shù)最輝煌的商業(yè)驗證，也是一段跨越學(xué)術(shù)界與工業(yè)界、并在資本博弈中重塑格局的傳奇故事。

1. 劍橋抗體技術(shù)公司（CAT）與BASF的聯(lián)手

1989年，Winter聯(lián)合David Chiswell和John McCafferty等人成立了劍橋抗體技術(shù)公司（Cambridge Antibody Technology，簡稱CAT公司），專注于開發(fā)具有臨床價值的全人源化治療性抗體。作為一家初創(chuàng)生物技術(shù)公司，CAT擁有頂尖的技術(shù)平臺，但缺乏資金和藥物開發(fā)經(jīng)驗。

與此同時，德國化工巨頭BASF的子公司Knoll制藥正在尋找進入生物藥領(lǐng)域的切入點。盡管當時已有Centocor（強生前身）的 英夫利昔單抗 在研，但諾爾制藥敏銳地預(yù)見到，全人源抗體將是未來的主流。1993年，雙方一拍即合，簽署了合作協(xié)議。

CAT利用其噬菌體展示庫篩選針對TNF的抗體。經(jīng)過多輪淘洗，他們首先得到了代號為2SD4的先導(dǎo)抗體，其親和力約為15nM。雖然這個親和力已經(jīng)不錯，但作為藥物還不夠理想。為了獲得更好的藥效，研究人員利用鏈替換和隨機突變技術(shù)，對2SD4進行了體外親和力成熟，最終篩選出了親和力高達300pM（0.3nM）的完美分子——D2E7。這就是后來震驚世界的 阿達木單抗。

2. 臨床開發(fā)的卓越表現(xiàn)與關(guān)鍵試驗

Knoll制藥接手D2E7后，展開了詳盡的臨床前與臨床研究，這些數(shù)據(jù)奠定了其成為藥王的基礎(chǔ)。

•臨床前數(shù)據(jù)：在轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，D2E7完全阻止了關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，治療組小鼠的關(guān)節(jié)組織未見任何病理改變，這與對照組嚴重的軟骨破壞和骨質(zhì)侵蝕形成了鮮明對比。

•I期臨床（安全性與藥代動力學(xué)）：在120例RA患者的試驗中，D2E7展現(xiàn)了驚人的起效速度。部分患者在注射24小時后，關(guān)節(jié)疼痛即明顯緩解。相比安慰劑組，D2E7組的疾病活動評分（DAS）顯著下降。更重要的是，作為全人源抗體，其免疫原性極極低，半衰期長達10-20天，支持兩周一次皮下注射，這極大地提高了患者的依從性。

•關(guān)鍵臨床研究（ARMADA、STAR、DE011和DE019）：

ARMADA試驗：這是一項針對甲氨蝶呤（MTX）反應(yīng)不足患者的隨機雙盲試驗。結(jié)果顯示，在MTX基礎(chǔ)上加用阿達木單抗，24周時患者的ACR20（美國風濕病學(xué)會20%改善標準）應(yīng)答率顯著高于安慰劑組，且起效迅速。

DE019試驗：這項為期52周的研究不僅關(guān)注癥狀緩解，還首次通過X射線評估了關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞情況。結(jié)果證明，阿達木單抗能顯著抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的影像學(xué)進展，即它不僅能止痛，還能真正阻斷疾病進程，防止致殘。

3. 資本博弈與雅培的入局

就在D2E7臨床試驗高歌猛進之時，其母公司BASF卻面臨戰(zhàn)略調(diào)整。作為傳統(tǒng)化工巨頭，BASF發(fā)現(xiàn)制藥業(yè)務(wù)的高風險與長周期與其核心化工業(yè)務(wù)的商業(yè)模式格格不入，且面臨巨大的法律訴訟壓力，遂決定剝離諾爾制藥。

這一決定引發(fā)了制藥界的爭奪。最終，急需擴充產(chǎn)品線、并在單抗領(lǐng)域?qū)ふ伊⒆泓c的雅培制藥有限公司于2000年以69億美元的天價收購了諾爾制藥。

2002年12月31日，F(xiàn)DA正式批準阿達木單抗上市，商品名 Humira（取自HUman Monoclonal Antibody In Rheumatoid Arthritis，意為治療類風濕關(guān)節(jié)炎的人單克隆抗體），中文名修美樂。

二代“藥王”的進擊：商業(yè)神話的鑄就與專利叢林策略

修美樂上市后，迅速展現(xiàn)出統(tǒng)治級的市場表現(xiàn)。2012年，它超越輝瑞的 立普妥（Lipitor），登頂全球藥物銷售榜首，并連續(xù)十年蟬聯(lián)“藥王”寶座。截至2022年，其累計銷售額突破2200億美元，成為人類歷史上最賺錢的藥物。其成功秘訣在于適應(yīng)癥的瘋狂拓展和精密的專利布局。

修美樂歷年銷售額

1. 適應(yīng)癥拓展：從單一突破到全能覆蓋

這種“滾雪球”式的適應(yīng)癥拓展，使得修美樂的患者群體呈幾何級數(shù)增長。每一個新適應(yīng)癥的獲批，都伴隨著數(shù)十億美元銷售額的增長。

圖源：摩熵醫(yī)藥-全球藥物研發(fā)（修美樂適應(yīng)癥）

2. 專利叢林：堅不可摧的法律護城河

除了持續(xù)拓展適應(yīng)癥，雅培制藥有限公司（2013年分拆出艾伯維制藥公司）通過布局大量專利，顯著延長了阿達木單抗的產(chǎn)品生命周期。實際上，阿達木單抗的結(jié)構(gòu)專利早在2016年便已到期，但艾伯維制藥公司憑借在制劑、制備方法、適應(yīng)證等多方面（尤其是適應(yīng)證和制備方法領(lǐng)域）的專利布局，構(gòu)建了“專利叢林”，成功延續(xù)了對阿達木單抗產(chǎn)品的保護。

•什么是專利叢林？

專利叢林是指原研藥企圍繞同一款藥物，申請大量外圍專利，形成密集的專利網(wǎng)絡(luò)。艾伯維為修美樂申請了超過250項專利（美國授權(quán)約130項），形成了一個令競爭對手窒息的防御網(wǎng)：

制劑專利：開發(fā)新的緩沖液配方、無檸檬酸鹽配方（減少注射疼痛）、高濃度配方（減少注射體積）。這些改進雖小，但均申請了專利保護。

生產(chǎn)工藝專利：對細胞培養(yǎng)的溫度、pH值、補料策略，以及純化過程中的層析步驟申請專利。這使得仿制藥企即使知道藥物結(jié)構(gòu)，也難以繞過艾伯維的生產(chǎn)方法。

給藥方案專利：針對不同適應(yīng)癥的特定劑量和給藥間隔申請專利。

適應(yīng)癥專利：針對新開發(fā)的適應(yīng)癥的治療方法。

•“專利舞蹈”與訴訟和解策略

美國《生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法案》（BPCIA）規(guī)定了一套復(fù)雜的“專利舞蹈”程序，要求生物類似藥申請人與原研廠進行信息交換和專利清單談判。

艾伯維利用其龐大的專利庫，對所有試圖進入市場的競爭對手（如安進、三星Bioepis、勃林格殷格翰）發(fā)起猛烈的專利訴訟。例如，針對安進，艾伯維主張了多達61項專利侵權(quán)。

面對曠日持久且昂貴的訴訟（可能長達數(shù)年，耗資數(shù)百萬美元），絕大多數(shù)競爭對手選擇了和解：同意推遲在美國市場的上市時間（通常推遲至2023年），以換取在歐洲市場的提前準入或艾伯維的專利授權(quán)。這種策略成功地將修美樂的美國市場獨占期延長了整整7年（從2016年延至2023年），為艾伯維帶來了數(shù)百億美元的額外收入。

2023-2025：大壩決堤與市場格局的劇烈重構(gòu)

盡管專利叢林延緩了競爭，但2023年成為了修美樂命運的轉(zhuǎn)折點。隨著與各家藥企的和解協(xié)議到期，美國市場迎來了生物類似藥的集中爆發(fā)，一場史無前例的市場圍剿戰(zhàn)正式打響。

1. 2023年：生物類似藥的集中涌入

2023年1月，安進的 Amjevita 作為首款修美樂生物類似藥在美國上市，打破了長達20年的獨占局面。隨后，山德士（Sandoz）的 Hyrimoz、勃林格殷格翰的 Cyltezo（首個獲批可互換的類似藥）、三星Bioepis的 Hadlima 等近10款產(chǎn)品相繼涌入市場。

然而，在2023年，修美樂的市場份額并未立即崩塌。這主要歸因于美國獨特的支付體系。艾伯維通過與保險公司和藥品福利管理者（PBM）簽訂高額回扣協(xié)議，保住了修美樂在處方名錄中的優(yōu)先地位。即便有廉價的類似藥，醫(yī)生和患者在短期內(nèi)仍傾向于使用原研藥。

2. 2024-2025年：PBM的決定性一擊與價格戰(zhàn)

真正的轉(zhuǎn)折點發(fā)生在2024年。掌握美國藥品定價和處方權(quán)的核心力量——藥品福利管理者（PBM）開始大規(guī)模調(diào)整策略，利用類似藥的低價優(yōu)勢來倒逼原研藥降價，甚至直接剔除原研藥。

CVS Caremark的重磅舉措：2024年4月，美國最大的PBM之一CVS Caremark決定將 修美樂 從其主要商業(yè)處方名錄中剔除，轉(zhuǎn)而推薦山德士的生物類似藥 Hyrimoz（通過Cordavis聯(lián)合品牌）。這一決定導(dǎo)致修美樂在CVS系統(tǒng)內(nèi)的處方量瞬間歸零，轉(zhuǎn)化為生物類似藥的份額。

價格戰(zhàn)與雙重定價策略：為了爭奪市場，生物類似藥廠商采取了激進的定價策略。有的推出了比修美樂標價低85%的低標價版本（如Mark Cuban的Cost Plus Drugs銷售的Yusimry），直接吸引現(xiàn)金支付或高自付額患者；有的則維持高標價但提供高回扣，以迎合PBM的盈利模式。

2025年展望：隨著更多PBM（如Express Scripts, Optum）跟進剔除修美樂或?qū)嵤└鼑栏竦膬?yōu)先處方政策，分析師預(yù)測修美樂的市場份額將進一步萎縮至20%以下，銷售額將繼續(xù)斷崖式下跌。Navitus等PBM已宣布在2025年將修美樂移出處方集。

3. 財務(wù)數(shù)據(jù)的直觀反映：艾伯維的陣痛與轉(zhuǎn)型

艾伯維的財報清晰地記錄了這一沖擊。

•2023年：隨著類似藥上市，修美樂全球銷售額開始下滑，降至144億美元。

•2024年：根據(jù)艾伯維財報，修美樂全球收入同比下降超過30%，美國市場降幅更為劇烈，達40%以上。

•2025年：根據(jù)艾伯維最新財報（2025第三季度），下降超過50%。

艾伯維財報（2025Q3）

•市場份額預(yù)測：據(jù)Coherent Market Insights預(yù)測，到2025年，生物類似藥在北美市場的份額將達到45.2%，歐洲市場將超過30%。修美樂的統(tǒng)治時代宣告終結(jié)。

后修美樂時代：下一代免疫療法的研發(fā)前沿

雖然修美樂的王者地位不再，但TNF作為治療靶點的價值依然存在，且新的技術(shù)正在重塑這一領(lǐng)域。同時，針對TNF以外新靶點的藥物正在崛起，試圖接棒成為新的重磅炸彈。

1. 新一代TNF抑制劑的差異化競爭

依據(jù)摩熵數(shù)科醫(yī)藥科技有限公司的摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫-全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，截至2025年1月20日，全球范圍內(nèi)處于研發(fā)進程中的TNF抑制劑（涵蓋創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物類似藥）總計達294款。在這當中，已經(jīng)獲得批準并成功上市的有75款；另有7款已提交上市申請，正處于審批流程中；處于三期臨床研究階段的有18款；處于一期臨床和二期臨床階段的數(shù)量合計為54款；尚處于臨床前研究階段的則有127款。

全球在研的TNF抑制劑開發(fā)階段分布

自修美樂上市以來，截至2025年1月22日，全球范圍內(nèi)總計有3款TNF抑制劑創(chuàng)新藥獲批上市，其具體信息如下表所示：

修美樂上市后全球范圍內(nèi)獲批上市的TNF抑制劑創(chuàng)新藥

培塞利珠單抗（Certolizumab pegol）：這是一種結(jié)構(gòu)獨特的抗體片段，去除了Fc片段并進行聚乙二醇化修飾。無Fc片段意味著它不會與新生兒Fc受體結(jié)合，因此不會通過胎盤屏障。這使其成為妊娠期和哺乳期女性的首選TNF抑制劑，完美解決了育齡期女性患者的用藥痛點，獲得了多國指南推薦。

戈利木單抗（Golimumab）：作為新一代全人源抗體，其親和力更高，且每月僅需注射一次，相比修美樂的兩周一次更加便捷，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。

Ozoralizumab：大正制藥株式會社研發(fā)的雙特異性納米抗體。它含有兩個抗TNF結(jié)構(gòu)域和一個抗人血清白蛋白結(jié)構(gòu)域。納米抗體分子量小，組織穿透力強，且雙特異性設(shè)計顯著延長了半衰期。在治療對甲氨蝶呤反應(yīng)不足的RA患者中，展現(xiàn)了優(yōu)異療效。

2. 艾伯維的自我革命：Skyrizi與Rinvoq的接棒

面對修美樂的專利懸崖，艾伯維并未坐以待斃，而是提前布局了接班產(chǎn)品，構(gòu)建了被稱為“免疫學(xué)雙子星”的組合：

Skyrizi（利生奇珠單抗）：靶向IL-23的單克隆抗體。在銀屑病治療上，頭對頭試驗顯示其皮膚清除率顯著優(yōu)于TNF抑制劑，且給藥頻率更低（每12周一次）。

Rinvoq (烏帕替尼)：口服JAK抑制劑。作為小分子藥物，它在類風濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎等多個適應(yīng)癥中展現(xiàn)了極強的療效，甚至在某些指標上優(yōu)于修美樂。

根據(jù)2024年財報，這兩款藥物的合計銷售額已迅速攀升至176億美元，有望完全彌補修美樂留下的收入缺口，延續(xù)艾伯維在免疫學(xué)領(lǐng)域的霸主地位。

這項技術(shù)讓科學(xué)家擺脫了免疫動物的限制，完全在試管中“進化”出高親和力的全人源抗體。后來，George Smith和Gregory Winter因在噬菌體展示技術(shù)方面的卓越貢獻，于2018年榮獲諾貝爾獎。

3. 研發(fā)管線中的新星：口服與雙抗

全球范圍內(nèi)，針對炎癥通路的創(chuàng)新仍在繼續(xù)。

口服TNF抑制劑：如TNF Pharmaceuticals正在開發(fā)的MYMD-1。作為一種口服小分子TNF抑制劑，它能夠穿過血腦屏障，且有望避免注射劑型的免疫原性副作用。目前正處于臨床試驗階段，針對肌肉減少癥和類風濕關(guān)節(jié)炎，具有巨大的市場潛力。

雙特異性抗體：賽諾菲等公司正在研發(fā)同時靶向TNF和其他炎癥因子（如IL-17, IL-6, OX40）的雙特異性抗體。這些藥物旨在克服單一靶點耐藥的問題，為難治性自身免疫病患者提供新的希望。

結(jié)語與啟示

回顧修美樂二十余年的傳奇歷程，我們不僅看到了一款藥物的興衰，更看到了現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心邏輯與未來趨勢。

第一，基礎(chǔ)研究是創(chuàng)新的源頭活水。 無論是科利對細菌毒素的執(zhí)著，還是奧爾德發(fā)現(xiàn)TNF，抑或是溫特爵士發(fā)明噬菌體展示技術(shù)，每一個里程碑都是科學(xué)家在實驗室中數(shù)十年如一日的探索成果。沒有這些看似枯燥的基礎(chǔ)研究，就沒有后來的千億級產(chǎn)業(yè)。這啟示我們，對基礎(chǔ)科學(xué)的長期投入是生物醫(yī)藥創(chuàng)新的基石。

第二，產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵作用。 劍橋抗體技術(shù)公司（CAT）與BASF/Knoll的合作，是高校技術(shù)與工業(yè)界資源結(jié)合的典范。高校負責從0到1的技術(shù)突破（噬菌體展示），企業(yè)負責從1到100的工藝放大和臨床開發(fā)，兩者缺一不可。

第三，知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略即是商業(yè)戰(zhàn)略。 修美樂之所以能成為“藥王”，除了過硬的臨床療效外，艾伯維構(gòu)建的專利叢林和精妙的法律訴訟策略功不可沒。這提醒中國藥企，在出海過程中，必須建立完善的專利布局意識，既要學(xué)會用專利保護自己，也要學(xué)會在國際專利叢林中尋找生存空間。

第四，生物類似藥是不可逆轉(zhuǎn)的歷史潮流。 2024年修美樂市場份額的崩塌再次證明，任何重磅藥物終將面臨專利懸崖。對于患者和醫(yī)療系統(tǒng)而言，這不僅意味著治療成本的大幅降低（節(jié)省數(shù)百億美元），更意味著優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的可及性提升。

修美樂的時代或許正在落幕，但全人源單抗技術(shù)與免疫治療的黃金時代，才剛剛開始。隨著雙特異性抗體、口服小分子、甚至mRNA療法的興起，人類對抗自身免疫性疾病的武器庫將變得更加豐富和強大。

       原文標題 : 一個時代的技術(shù)與商業(yè)標桿：解構(gòu)修美樂從崛起、稱霸到專利謝幕的全周期產(chǎn)業(yè)邏輯