在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的版圖中，小核酸正以前所未有的熱度吸引著各方目光。

短短兩天，諾華連續(xù)豪擲重金，加碼RNAi賽道。

9月2日，Arrowhead宣布與諾華就臨床前資產(chǎn)siRNA-ARO-SNCA達成全球授權(quán)合作。諾華將向Arrowhead支付2億美元預(yù)付款，以及最高20億美元的里程碑付款及銷售分成。也是這筆交易，也為陷入困境的Arrowhead，再加翻盤籌碼。

次日，諾華與舶望制藥達成超52億美元的交易，涉及4款siRNA藥物，其中兩款為處于早期研發(fā)階段治療心血管疾病的藥物。這也是自去年諾華與舶望制藥，達成41.65億美元合作后的又一次攜手。

先后兩筆交易，釋放了諾華在RNAi領(lǐng)域持續(xù)布局的強烈信號。幾乎同時，諾和諾德以5.5億美元押注Replicate Bioscience的srRNA小眾技術(shù)。另外，由于阿柏西普營收承壓的再生元，也正在大力布局小核酸技術(shù)。去年以來，再生元有 10 款新藥首次進入了臨床階段，其中 6 款都是siRNA療法。

顯然，經(jīng)歷漫長且曲折的發(fā)展過后，小核酸正重新獲得資本與產(chǎn)業(yè)的高度關(guān)注。

/ 01 /諾華已經(jīng)“上頭”

短短兩天，諾華先后斥巨資與Arrowhead、舶望制藥達成合作，覆蓋帕金森、心血管等慢病領(lǐng)域。表面上是補管線，實際上是其長期戰(zhàn)略的延續(xù)。

9月2日，諾華率先與Arrowhead就siRNA療法ARO-SNCA達成全球許可與合作協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，諾華直接支付2億美元首付款，后續(xù)還將承擔高達20億美元的潛在里程碑付款。

ARO-SNCA利用Arrowhead專有靶向RNAi分子（TRiM）平臺進行皮下給藥和向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送，旨在靶向編碼-突觸核蛋白的基因，被視為該領(lǐng)域的潛在顛覆性療法。同時，根據(jù)交易協(xié)議，諾華還可以選擇Arrowhead現(xiàn)有產(chǎn)品線之外的其他疾病靶點，利用后者的技術(shù)平臺進行研發(fā)。

諾華看中的，本質(zhì)是Arrowhead的CNS遞送平臺。ARO-SNCA采用的TRiM平臺能夠?qū)崿F(xiàn)皮下給藥，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向配體實現(xiàn)非侵入性血腦屏障穿透，可每月或每季度給藥，且安全窗口充足。此前，Arrowhead CEO表示，該平臺已經(jīng)“產(chǎn)生了令人印象深刻的臨床前結(jié)果，證明了皮下注射后可以輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括分布至大腦深部區(qū)域”。

次日，諾華支付1.6億美元預(yù)付款，潛在里程碑金額更是高達52億美元，再次牽手舶望制藥，雙方此次合作涉及4款siRNA藥物，其中兩款為處于早期研發(fā)階段治療心血管疾病的siRNA藥物。

這已是短短一年多時間內(nèi)，雙方的第二次重磅合作，這也暴露出諾華補強心血管業(yè)務(wù)的迫切需求。

回溯諾華在小核酸領(lǐng)域的布局，大手筆早已成為常態(tài)。2019年，諾華豪擲97億美元收購The Medicines Company，將全球首個靶向PCSK9的小核酸藥物L(fēng)eqvio收入囊中。

這款藥物打破了傳統(tǒng)降脂藥的治療局限，一年僅兩次的注射頻次即可有效控制膽固醇，上市后迅速成為諾華心血管板塊的增長核心之一，也讓諾華真切嘗到了小核酸的甜頭。

自此，諾華在小核酸領(lǐng)域的布局，越來越深入。

2023年，其以10億美元收購DTxPharma，獲得了專有的Falcon脂質(zhì)納米顆粒遞送平臺。

2025年以來，諾華更是加速買買買。6月，諾華以17億美元收購Regulus Therapeutics，拿下了治療常染色體顯性多囊腎病的microRNA療法farabursen。

8月份有消息稱，諾華正計劃收購AOC（抗體偶聯(lián)小核酸）領(lǐng)域的先驅(qū)Avidity Biosciences，后者當前市值已近60億美元。

9月份，更是先后達成前述兩筆重磅交易，從心血管疾病到腎臟疾病再到神經(jīng)系統(tǒng)疾病，諾華不斷拓展小核酸管線布局。更重要的是，其布局并沒有局限在確定性更高的晚期管線，還大力押注早期管線、核心遞送技術(shù)平臺以及多元技術(shù)路線。

整體來看，經(jīng)過幾年時間的投入，諾華的小核酸管線已然全面鋪開，覆蓋RNAi、ASO、配體療法等多種技術(shù)類型，靶點涵蓋PCSK9、ASGPR、apo(a)、Tau、miR-17等20多種，適應(yīng)癥覆蓋心血管、神經(jīng)、感染、罕見病等多個領(lǐng)域。

這種上頭式投入，本質(zhì)上其是對行業(yè)趨勢的精準把握。小核酸藥物憑借精準靶向、長效持久等優(yōu)勢，被視為下一代藥物研發(fā)的核心方向。除了諾華，包括諾和諾德、再生元、羅氏、輝瑞等大藥企，也紛紛將目光投向這一賽道。

/ 02 /越來越多biotech上岸

大藥企持續(xù)加碼投入之際，小核酸賽道上岸的biotech也在變多。

過去，Alnylam幾乎是整個賽道唯一的成功標桿：從Onpattro到Givlaari、Oxlumo，再到vutrisiran，Alnylam將RNAi藥物從研發(fā)、臨床再推向商業(yè)化。

尤其是隨著vutrisiran的商業(yè)化爆發(fā)，Alnylam終于要見到盈利曙光，這也帶動其市值一路高走，目前已經(jīng)超過600億美元。

而最近，RNAi老二Arrowhead，也讓外界看到了其即將上岸的跡象。

如果說Alnylam是“順境成長”的范本，Arrowhead則是“逆境突圍”的典型。

作為一家以RNAi治療技術(shù)為核心的平臺型公司，Arrowhead擁有廣泛的管線布局，涉及罕見病和高發(fā)病率疾病。但由于其融資策略失誤，導(dǎo)致公司被資金鏈緊張的陰影籠罩。

2024年財報顯示，其賬面現(xiàn)金僅6.8億美元，按當時的研發(fā)投入節(jié)奏，僅能支撐兩年開銷；疊加ARO-ENaC因安全性問題被叫停，合作項目臨床數(shù)據(jù)未達預(yù)期，資金壓力與研發(fā)挫折讓公司前景蒙上迷霧。

好在，轉(zhuǎn)折點在一年內(nèi)密集出現(xiàn)，BD合作成為破解資金困局的關(guān)鍵。

2024年11月，其與Sarepta Therapeutics的合作成功輸血。Arrowhead獲得5億美元的現(xiàn)金預(yù)付款，以及Sarepta以3.25億美元購買其股票的定價，里程碑付款更是高達100億美元。今年7月底，已經(jīng)觸發(fā)一筆1億美元的里程碑付款，預(yù)計年底還將觸發(fā)一筆2億美元的里程碑付款。

8月初，賽諾菲與其子公司Visirna達成協(xié)議，獲得Plozasiran在大中華區(qū)的獨家研發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，Visirna獲1.3億美元首付款及2.65億美元潛在里程碑。

基于這些合作進展，Arrowhead管理層在三季度財報電話會上明確表示，現(xiàn)金儲備已可支撐至2028年，且能支持多個自主及合作產(chǎn)品的商業(yè)化上市。

而近期與諾華的合作則進一步鞏固其現(xiàn)金流：2億美元首付款入賬，疊加20億美元的潛在里程碑付款。與諾華合作公告發(fā)布當天，Arrowhead股價暴漲17%。

拉長時間來看，自今年4月其股價創(chuàng)下歷史新低至今，漲幅已超過200%。顯然，隨著現(xiàn)金流的好轉(zhuǎn)，外界正在期待Arrowhead成為下一個Alnylam。

這不難理解。Arrowhead在小核酸領(lǐng)域的技術(shù)毋庸置疑，過去的困境更多是由于，在迎來真正的商業(yè)化成功之前，岌岌可危的財務(wù)儲備，難以獲得市場認可。

而眼下現(xiàn)金流日漸好轉(zhuǎn)，Arrowhead也正處在從研發(fā)到商業(yè)化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)型期，核心產(chǎn)品Plozasiran離2025年11月18日的美國PDUFA截止日期已不到2個月，有望在年內(nèi)獲批上市。目前公司相關(guān)的商業(yè)化建設(shè)也按計劃推進，支持家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）上市的完整團隊即將組建完畢。

除此之外，Plozasiran另一項治療嚴重高甘油三酯血癥的適應(yīng)癥，也已經(jīng)完成3期臨床入組，預(yù)計2026年中完成；減重管線逐步推進，阿爾茲海默癥亦有積極進展，更有雙靶（PCSK9+APOC3）年內(nèi)邁入臨床；與武田、安進合作的后期管線，也有望在未來兩年帶來回報。

核心產(chǎn)品上市在即、管線豐富且深度多元（多個后期及早期項目）、財務(wù)狀況穩(wěn)健（近期有大量現(xiàn)金流入）、并且擁有技術(shù)平臺驅(qū)動未來增長……總之，在小核酸賽道繼續(xù)爆發(fā)之際，Arrowhead也通過一筆筆交易及臨床進展，扭轉(zhuǎn)著市場對它的預(yù)期。

/ 03 /小核酸的新周期

當然，小核酸的熱鬧，不只是在海外。

國內(nèi)該領(lǐng)域的融資和臨床進展也是不斷。不僅有黑馬舶望制藥，9月8日，華熙生物以1.38億港元認購圣諾醫(yī)藥1156.83萬股，后者也曾因資金問題陷入困境；ESC大會上，瑞博攜手Ribocure聯(lián)合發(fā)布四項siRNA在心血管領(lǐng)域的重要結(jié)果；恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的siRNA藥物HR-SIR01被納入突破性療法；9月17日，邁威生物與Aditum Bio達成NEWCO合作，共同成立Kalexo Bio，來推進心血管siRNA療法2MW7141的開發(fā)。

種種趨勢表明，從海外到國內(nèi)、產(chǎn)業(yè)到資本，小核酸藥物已正式邁入發(fā)展新周期。此輪爆發(fā)，其勢已成，更在情理之中。

首先，小核酸藥物在技術(shù)層面本身就有優(yōu)勢。

與小分子、抗體藥物相比，小核酸藥物直接靶向mRNA或非編碼RNA，從基因表達源頭阻斷蛋白生成。這種特性讓它無論是在罕見病中對缺陷基因的精準調(diào)控，還是在慢性病甚至CNS中針對不可成藥靶點的有效干預(yù)，都展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。

更關(guān)鍵的是，隨著化學(xué)修飾與遞送技術(shù)的成熟，小核酸藥物的穩(wěn)定性與靶向性大幅提升。 GalNAc偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)肝臟高效富集，LNP系統(tǒng)助力突破血腦屏障，而通過化學(xué)修飾進一步降低了潛在的毒性問題，多種技術(shù)優(yōu)化得到的“平臺”，讓新一代產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。

其次，先行者的商業(yè)化爆發(fā)，也在推動小核酸藥物進入新階段。

目前全球小核酸藥物獲批總數(shù)增至22款（其中3款已退市），從罕見病領(lǐng)域向慢性病、常見病跨越的趨勢已經(jīng)展現(xiàn)，商業(yè)化成果則更為亮眼。

典型如前文提及的Vutrisiran，自2022年上市以來，銷售額持續(xù)攀升，2024年銷售額接近10億美元，而隨著今年3月ATTR-CM適應(yīng)癥獲批，Vutrisiran更是快速放量，二季度的銷售額達到了4.92億美元，同比增長114%。這也帶動了Alnylam整體收入的超預(yù)期增長。

同樣快速增長的還有諾華的Leqvio。2025年上半年，Leqvio銷售額再同比大增66%，達到5.55億美元，在諾華心血管板塊新增收入中的占比已接近1/3。更重要的意義在于，Leqvio驗證了小核酸藥物在大規(guī)模慢性病市場（如高血脂）的顯著療效、可負擔性與長效依從性優(yōu)勢。

當“技術(shù)的無限潛能”與“商業(yè)的規(guī)�；瘍冬F(xiàn)”相交匯，小核酸已不再是“未來可期”，而是進入了實質(zhì)化放量與價值重估的新周期。

當然，熱度之下絕非坦途：長期的安全性需不斷驗證；全球范圍內(nèi)日趨激烈的專利布局博弈也成為關(guān)鍵卡位點。能否跨越這些門檻，也關(guān)系著企業(yè)在新周期中的座次。

但毋庸置疑的是，憑借獨特的治療優(yōu)勢與不斷成熟的平臺技術(shù)，小核酸之風(fēng)，必將愈吹愈勁。

       原文標題 : 小核酸的風(fēng)，繼續(xù)吹