兩年前，Pan-(K)RAS賽道還在探索階段，但如今競(jìng)賽一再提速。

日前，Kestrel宣布其Pan-(K)RAS抑制劑KST-6051獲IND批準(zhǔn)，緊接著正大天晴Pan-(K)RAS抑制劑TQB3205也獲批臨床，競(jìng)爭(zhēng)再次升溫。

全球共有約20余款Pan-(K)RAS管線進(jìn)入臨床階段，未來數(shù)量仍會(huì)被持續(xù)刷新。

熱潮背后一方面是當(dāng)前已獲批KRAS藥物僅針對(duì)G12C單一突變，受眾群體窄且產(chǎn)生耐藥性，臨床缺口大。另一方面以Revolution為代表的企業(yè)憑借KRAS敘事實(shí)現(xiàn)市值一路“飆漲”，以及年初傳來的與默沙東的重磅交易，帶動(dòng)了研發(fā)熱情。

當(dāng)然了，全球好手蜂擁而至，本質(zhì)上也代表了一點(diǎn)：Pan-(K)RAS競(jìng)賽，已經(jīng)提前進(jìn)入下半場(chǎng)，很多分子可能還沒開始就已經(jīng)被淘汰了。

/ 01 /競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)開始

雖然還沒有成藥，但是Pan-(K)RAS的競(jìng)賽，已經(jīng)開始。

在該賽道上，Revolution Medicines是絕對(duì)的領(lǐng)跑者。其核心管線Daraxonrasib (RMC-6236)是進(jìn)度最快的Pan-RAS抑制劑。

早期臨床數(shù)據(jù)顯示：在針對(duì)二線胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的治療中，RMC-6236治療KRAS G12X突變患者的6個(gè)月生存率達(dá)到100%，任意RAS突變患者97%。該結(jié)果使其獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于既往接受治療的PDAC患者。

同時(shí)，Revolution正在加速挺進(jìn)一線治療，RMC-9805聯(lián)合mFOLFIRINOX化療方案在一線治療胰腺癌患者1期數(shù)據(jù)顯示ORR為53%。盡管是早期臨床，但已為Revolution增添了信心。JPM大會(huì)上，公司計(jì)劃2026開展針對(duì)一線肺癌、胰腺癌的3期臨床。

值得一提的是，2026年初市場(chǎng)曾傳出默沙東擬以約300億美元收購(gòu)Revolution的消息。雖然最終雙方因估值分歧未達(dá)成交易，但這并沒有重挫市場(chǎng)信心，反而成為了行業(yè)背書。

但Revolution并不是安枕無憂，緊隨其后的加科思，就希望發(fā)起挑戰(zhàn)。

與RMC-6236針對(duì)KRAS、HRAS、NRAS不同，JAB23E73是小分子抑制劑只抑制KRAS。這也被認(rèn)為是競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)橄嚓P(guān)研究提示抑制HRAS、NRAS反而會(huì)影響腫瘤殺傷作用，還會(huì)誘發(fā)潛在毒性。

近期JAB23E73公布的臨床安全性數(shù)據(jù)似乎驗(yàn)證了這一點(diǎn)。同樣是胰腺癌患者，JAB-23E73引發(fā)的≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為14.4%，非頭對(duì)頭臨床RMC-6236為34%。在RMC-6236引發(fā)的高達(dá)91%的皮膚毒性問題上，JAB-23E73誘發(fā)率僅為8%，整體安全性可控。

當(dāng)然了，該結(jié)果只是1期研究結(jié)果而且是爬坡試驗(yàn)數(shù)據(jù)，療效與安全性的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)仍需更大的樣本量進(jìn)行再分析。

只是，RMC-6236與JAB-23E73的爭(zhēng)奪，本質(zhì)上反映了該領(lǐng)域激烈競(jìng)爭(zhēng)的開始。

/ 02 /被提前的下半場(chǎng)

隨著入局者增多，競(jìng)爭(zhēng)也在繼續(xù)升級(jí)。

雖然新進(jìn)入臨床或IND階段的分子本質(zhì)上仍屬于Pan-RAS廣譜抑制或Pan-(K)RAS選擇性抑制兩大框架，但分子層面創(chuàng)新不斷。

RMC-6236在早期臨床中，皮膚毒性和胃腸道毒性較為顯著，需要通過劑量?jī)?yōu)化平衡療效與安全性。這些挑戰(zhàn)，也成為后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)者改進(jìn)設(shè)計(jì)和策略的重要參考。

同樣是分子膠設(shè)計(jì)，勁方醫(yī)藥的GFH276通過形成CypAGFH276RAS三元復(fù)合物重塑RAS信號(hào)，該復(fù)合物能抑制多數(shù)突變型RAS。在臨床前模型中，0.3–3mg/kg口服劑量即可顯著抑制腫瘤，相比RMC6236 10mg/kg，起效劑量更低，且在多重耐藥細(xì)胞系顯示深度MAPK通路抑制。目前GFH276已進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)，緊跟Revolution腳步。

由嘉越醫(yī)藥授權(quán)給Erasca公司的JYP0015同樣采用分子膠策略，臨床前數(shù)據(jù)顯示，JYP0015對(duì)CypA的親和力較RMC6236高出8–21倍，且半衰期更長(zhǎng)，是“同類最佳”。其用于PDAC的初步臨床療效數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在今年發(fā)布。

阿諾醫(yī)藥的AN9025也是Pan-RAS抑制劑，也聲稱具有“BIC”潛力。臨床前數(shù)據(jù)顯示，AN9025在抑制RAS突變細(xì)胞系細(xì)胞活力方面效力約為RMC-6236的100倍，藥效空間進(jìn)一步拓寬。

由于專利壁壘和技術(shù)門檻，Pan-RAS抑制劑的研發(fā)數(shù)量相對(duì)有限。相比之下，Pan-(K)RAS抑制劑研發(fā)節(jié)奏明顯加快，各家公司紛紛在臨床前和早期臨床階段形成了各自獨(dú)特的“BIC”優(yōu)勢(shì)，競(jìng)爭(zhēng)逐步進(jìn)入下半場(chǎng)。

在這一賽道中，“ON/OFF”狀態(tài)雙重抑制已是標(biāo)配。

剛獲批臨床的KST-6051是一種強(qiáng)效且選擇性的KRAS抑制劑，對(duì)處于活性（GTP結(jié)合）和非活性（GDP結(jié)合）狀態(tài)的KRAS均具有活性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，KST-6051在多種人類KRAS突變腫瘤模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的靶向通路調(diào)控能力、抗增殖活性以及良好的耐受劑量。

正大天晴的TQB3205同樣覆蓋兩種狀態(tài)，但其機(jī)制不同：通過靶向KRAS上游調(diào)控因子SOS1實(shí)現(xiàn)廣譜抑制。SOS1是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子，催化KRAS由GDP結(jié)合的失活狀態(tài)向GTP結(jié)合的激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變。TQB3205通過高親和力結(jié)合SOS1，阻斷其與KRAS相互作用，從而抑制下游ERK磷酸化信號(hào)，最終抑制多種KRAS突變腫瘤細(xì)胞增殖。

另一類競(jìng)爭(zhēng)策略是組合用藥，例如百濟(jì)神州的BGB-53038在已開展的1期安全性試驗(yàn)中，已初步驗(yàn)證了與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，以及與西妥昔單抗聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的療效。

在Pan-(K)RAS策略中，更激進(jìn)的方式是蛋白降解，Astellas Pharma的ASP5834就是首款靶向Pan-(K)RAS的蛋白降解劑，可覆蓋KRAS G12V/D/C/R/A和G13D突變，以及KRAS野生型基因擴(kuò)增。通過直接降解KRAS蛋白，該藥物實(shí)現(xiàn)了更徹底的信號(hào)關(guān)閉。

新進(jìn)場(chǎng)的分子在靶向選擇性、劑量和安全性策略上做了優(yōu)化，但絕大多數(shù)新機(jī)制仍停留在臨床早期甚至前臨床階段，誰能真正成為“同類最佳”，還需通過臨床試驗(yàn)最終驗(yàn)證。

       原文標(biāo)題 : Pan-(K)RAS，被提前的下半場(chǎng)