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引言

MYC是最臭名昭著的癌基因之一。與其他常見癌基因的一個顯著區(qū)別在于，其失調(diào)通常不是由直接突變引起，而是由其他致癌病變持續(xù)激活所致。這些信號通路通過MYC匯集，執(zhí)行最終導(dǎo)致癌細(xì)胞失控增殖的轉(zhuǎn)錄程序。事實(shí)上，失調(diào)的MYC活性可能與大多數(shù)（如果不是全部）人類癌癥有關(guān)。盡管MYC在腫瘤發(fā)生和維持中具有無可置疑的作用，但迄今為止尚未有MYC抑制劑獲批用于臨床。其主要原因在于，MYC長期以來被歸入“不可成藥”或“難以成藥”靶點(diǎn)類別，主要是由于其本質(zhì)無序的結(jié)構(gòu)不適合傳統(tǒng)的藥物開發(fā)策略。然而，近年來，開發(fā)MYC抑制劑的嘗試成倍增加，首批臨床試驗已在患者中測試其療效。我們終于到達(dá)了其抑制在臨床上似乎可行的臨界點(diǎn)。

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一、MYC的基本特征與癌癥相關(guān)性

MYC大約在四十多年前被確認(rèn)為癌基因，其在不同方面參與腫瘤發(fā)生的重要性與日俱增。它編碼一種多效性轉(zhuǎn)錄因子，指導(dǎo)涉及腫瘤發(fā)生的多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外程序，本質(zhì)上涵蓋了癌癥的所有特征。MYC被多種上游致癌信號激活，使其成為跨越各種腫瘤適應(yīng)癥和突變譜的完美共同靶點(diǎn)。然而，由于其不符合傳統(tǒng)酶靶向的標(biāo)準(zhǔn)，并呈現(xiàn)出不適合小分子抑制劑抑制的本質(zhì)無序特征，多年來它一直被認(rèn)為是不可成藥的。MYC在細(xì)胞增殖（以及許多其他細(xì)胞過程）中的關(guān)鍵作用進(jìn)一步強(qiáng)化了其不可成藥的名聲，使得人們相信靶向它會對正常增殖組織產(chǎn)生高度有害的副作用。

MYC家族包括三個旁系同源基因：第一個被鑒定的是c-MYC，隨后是MYCN（最初在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中觀察到）和MYCL（在肺癌中鑒定）。它們都屬于一個轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，稱為近端MYC網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包含共享相似DNA結(jié)合和二聚化結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)：堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域。該網(wǎng)絡(luò)以MYC的必需伴侶MAX為中心，MAX能夠同源二聚化，并能與MYC以及功能拮抗劑MXD蛋白、MNT和MGA異源二聚化。不同成員之間的二聚化由HLHZ結(jié)構(gòu)域決定，而與DNA的結(jié)合則依賴于堿性區(qū)域。在這種背景下，MYC在激活和抑制基因上的轉(zhuǎn)錄活性被嚴(yán)格描述為依賴于其與MAX的結(jié)合。

除了C末端的bHLHZ結(jié)構(gòu)域外，MYC家族成員共享一個N端反式激活結(jié)構(gòu)域和一個中央?yún)^(qū)域。這些結(jié)構(gòu)域包含高度保守的元件，稱為MYC盒，它們與參與轉(zhuǎn)錄控制的多個輔因子相互作用，但通常缺乏明確的結(jié)構(gòu)，這使得大多數(shù)針對MYC抑制策略的結(jié)構(gòu)研究都集中在bHLHZ結(jié)構(gòu)域。

MYC表達(dá)在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控，與有效細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄程序（如組織再生和傷口愈合）相關(guān)。實(shí)際上，在生理條件下，MYC蛋白的半衰期非常短，大約20分鐘，通過有序的磷酸化（最顯著的是絲氨酸62和蘇氨酸58）以及蘇氨酸58去磷酸化和泛素化后的蛋白酶體降解來調(diào)控。然而，在癌癥中，MYC因基因易位或擴(kuò)增，或通過上游致癌信號通路（如Notch、Wnt–β-catenin、Ras–PI3K–AKT–GSK3和Ras–Raf–ERK）的持續(xù)激活和/或穩(wěn)定化而變得失調(diào)。腫瘤對MYC的依賴性是通過強(qiáng)直信號傳導(dǎo)建立的，而不是MYC的絕對水平，并且影響幾乎所有癌癥特征，從無情的生長、增殖、蛋白質(zhì)合成和改變的細(xì)胞代謝，到新生血管生成和免疫抑制。

所有這些特征都將MYC列入癌癥中最受追捧的靶點(diǎn)名單，促使世界各地的研究小組開發(fā)多種策略來抑制它，包括直接和間接方法來抵消其在癌細(xì)胞中的功能。

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二、抑制MYC的直接策略

第一批MYC抑制劑大約在二十年前進(jìn)入臨床試驗，直到最近OMO-103的試驗之前，所有抑制劑要么已終止，要么未進(jìn)一步推進(jìn)。本節(jié)從歷史角度介紹各種方法，特別關(guān)注最新的抑制劑，尤其是那些已進(jìn)入臨床試驗的。

1. 反義和誘餌寡核苷酸

抑制MYC的第一種方法是基于針對MYC mRNA的反義寡核苷酸。其在鼠紅白血病細(xì)胞和Ras癌基因轉(zhuǎn)化的NIH 3T3細(xì)胞中的初步成功，促成了Inex Pharmaceutical對INX-3280的臨床研究，這是一種最初由Arbutus Biopharma Corp.開發(fā)的針對c-MYC癌基因的具有硫代磷酸酯骨架的15個核苷酸單體鏈。在食蟹猴的臨床前監(jiān)管研究中，靜脈注射后未觀察到臨床顯著毒性。這強(qiáng)化了癌細(xì)胞（而非正常細(xì)胞）對MYC抑制表現(xiàn)出異常敏感性的觀念。這種癌癥對MYC的依賴性與多年來在多種癌癥小鼠模型中描述的“癌基因成癮”概念相關(guān)。INX-3280于2000年進(jìn)入治療淋巴瘤和實(shí)體瘤的I期試驗，但在2002年終止，之后被重新用作抗再狹窄療法，但不幸未獲成功。

一種利用跨膜載體系統(tǒng)的改良形式INXC-6295幾乎在同一時間進(jìn)入臨床試驗，但因資源限制而被放棄。無論如何，隨后發(fā)現(xiàn)這種ASO的抗腫瘤效應(yīng)可能歸因于分子內(nèi)CpG基序的免疫刺激活性，而不是MYC抑制本身。

不久之后，為了改善核酸的體內(nèi)穩(wěn)定性和生物利用度，AVI BioPharma開發(fā)了一種稱為AVI-4126的磷酰二胺嗎啉代反義寡聚物，被證明可通過阻止核糖體組裝和mRNA翻譯來抑制大鼠中的MYC表達(dá)。該化合物進(jìn)入臨床試驗，并在實(shí)體瘤患者中顯示出生物利用度。然而，之后它主要用于與新生內(nèi)膜增生相關(guān)的心血管再狹窄臨床試驗，因此更名為RESTEN，不再應(yīng)用于腫瘤學(xué)。

像MYC這樣的DNA結(jié)合蛋白也可以通過雙鏈誘餌寡脫氧核苷酸來抑制。這些誘餌攜帶共有結(jié)合序列——對于MYC是E-box——以“釣取”轉(zhuǎn)錄因子，從而與內(nèi)源性DNA競爭。使用針對MYC的誘餌寡核苷酸可以追溯到MYC靶向的早期。2005年，一個MYC誘餌與細(xì)胞穿透肽TP10和核定位序列偶聯(lián)，該復(fù)合物降低了癌細(xì)胞系的增殖能力。后來，一個20-mer雙鏈MYC轉(zhuǎn)錄因子誘餌被證明可降低干細(xì)胞模型中的活力并調(diào)節(jié)分化。該領(lǐng)域的發(fā)展仍在繼續(xù)，最近有報道合成了更復(fù)雜的MYC誘餌納米復(fù)合材料，可以抑制癌細(xì)胞生長。盡管這些誘餌方法是一種有趣的策略，但它們似乎尚未在體內(nèi)進(jìn)一步研究，這可能抑制了對該方法的進(jìn)一步的臨床應(yīng)用開發(fā)。

2. siRNA和肽核酸

基于短發(fā)夾RNA或小干擾RNA的MYC靶向寡核苷酸療法也已開發(fā)出來。歷史上，MYC首次通過慢病毒遞送shRNA在正常和腫瘤人細(xì)胞系中成功抑制，干擾了細(xì)胞周期進(jìn)程。一種名為DCR-MYC的MYC靶向siRNA通過脂質(zhì)納米顆粒遞送，由Dicerna Pharmaceuticals開發(fā)，進(jìn)入了晚期實(shí)體瘤、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤患者的I期試驗，以及HCC患者的Ib/II期試驗。脂質(zhì)遞送系統(tǒng)基于Dicerna的專有LNP，其特征在于具有內(nèi)部RNA負(fù)載的帶正電荷脂質(zhì)的實(shí)心核。然而，由于基因沉默不足，這些研究根據(jù)申辦方的決定終止。

最近，Hu等人通過八聚精氨酸預(yù)壓縮了一種MYC靶向siRNA，并開發(fā)了一種用源自penetratin的肽（稱為89WP）修飾的脂質(zhì)復(fù)合物。該脂質(zhì)復(fù)合物通過鼻內(nèi)給藥用于治療膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠，并通過主動巨胞飲作用優(yōu)先被膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)化，導(dǎo)致c-MYC mRNA和蛋白質(zhì)下調(diào)，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡并延長膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠的生存期。這些結(jié)果表明，siRNA封裝和組織特異性遞送的進(jìn)一步改進(jìn)可能最終使這種方法在臨床應(yīng)用中迎來第二次機(jī)會。

Biogenera SpA目前正在領(lǐng)導(dǎo)針對不可成藥蛋白（包括MYC和RAS）和非編碼RNA的寡核苷酸療法開發(fā)。其方法基于通過反基因肽核酸在DNA水平上特異性抑制基因表達(dá)。其第一個化合物BGA002是一種MYCN特異性反基因寡核苷酸，針對MYCN外顯子2反義DNA鏈中的獨(dú)特序列設(shè)計，并在其NH末端連接一個NLS肽。BGA002最近在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中與維甲酸聯(lián)合進(jìn)行了臨床前驗證，在那里它重新激活了神經(jīng)元分化。在體內(nèi)，BGA002治療減少了腫瘤血管化，并顯著提高了MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠模型的生存期（BGA002治療組的50%生存期為33天，而載體對照組僅為21天）。2023年，BGA002還被證明可抑制小細(xì)胞肺癌小鼠模型的進(jìn)展并提高生存期。該公司正計劃基于這些有希望的結(jié)果啟動臨床試驗。與此同時，BGA002獲得了EMA和FDA針對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥認(rèn)定，以及EMA針對軟組織肉瘤的孤兒藥認(rèn)定。FDA還授予其治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的罕見兒科疾病認(rèn)定。

其他小組正在追求類似的方法，最近發(fā)表了一種與NLS偶聯(lián)的γ-PNA，在多種異種移植模型中顯示出療效。

3. G-四鏈體

另一種干擾MYC轉(zhuǎn)錄的方法是利用其P1啟動子中存在的G-四鏈體結(jié)構(gòu)。G4是一種四重螺旋結(jié)構(gòu)，源自連續(xù)的富含鳥嘌呤的DNA序列，可在生理相關(guān)條件下形成。超過40%的人類基因啟動子含有至少一個G4基序，并且由于G4形成與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游可及染色質(zhì)和核小體耗盡區(qū)域的建立有關(guān)，帶有啟動子G4的基因顯示出比沒有的基因更高的表達(dá)水平。

G4在具有生物學(xué)意義的區(qū)域（如人類端粒、啟動子區(qū)域、復(fù)制起始位點(diǎn)以及mRNA的5′和3′非翻譯區(qū)）顯示出多種調(diào)節(jié)作用。在MYC啟動子的情況下，這種二級結(jié)構(gòu)在核酸酶超敏元件III 1區(qū)域內(nèi)形成，位于P1啟動子上游。由于穩(wěn)定的G4可以作為物理屏障阻止RNA聚合酶沿著DNA模板前進(jìn)，穩(wěn)定G4結(jié)構(gòu)從而抑制MYC的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)似乎是開發(fā)新癌癥療法的好方法，在過去幾年中，幾個小組為該領(lǐng)域的進(jìn)步做出了貢獻(xiàn)。

D089是在小分子篩選中鑒定出的一種苯并呋喃，由于其平面芳香構(gòu)可以以高親和力堆疊在四鏈體的外部G-四分體上，從而穩(wěn)定MYC G4。D089對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系有效，誘導(dǎo)G1期阻滯和衰老，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)的多種標(biāo)志物，以及細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。

為了開發(fā)G4穩(wěn)定劑，已經(jīng)設(shè)計和合成了各種衍生物。2023年，一種稱為EP12的苯并咪唑基異惡唑衍生物在原代多發(fā)性骨髓瘤中進(jìn)行了體外和體內(nèi)驗證，顯示出降低MYC水平和破壞經(jīng)典核因子-κB信號通路的能力。同樣在2023年描述，一種合成的苯并惡唑衍生物稱為苯并硒唑m-Se3被證明可以穩(wěn)定MYC G4，在肝癌異種移植中具有生長抑制效應(yīng)。

APTO-253最初是為了抑制肥大/干細(xì)胞生長因子受體基因KIT啟動子而開發(fā)的，但結(jié)果卻穩(wěn)定了MYC G4，抑制了MYC表達(dá)，并在急性髓系白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)了DNA損傷。APTO-253獲得了FDA針對AML治療的孤兒藥認(rèn)定，并由Aptose Biosciences, Inc.贊助，于2014年開始在復(fù)發(fā)或難治性AML或高危骨髓增生異常綜合征患者中進(jìn)行Ia/b期臨床試驗。然而，由于臨床現(xiàn)場靜脈輸液泵的操作困難報告，該公司于2018年暫停了該研究，這引發(fā)了對制造和給藥程序的徹底審查。不幸的是，在暫停三年后，該公司宣布終止涉及APTO-253的項目。

4. 小分子抑制劑

迄今為止，用于嘗試抑制MYC的最經(jīng)典藥物發(fā)現(xiàn)方法仍然是破壞蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。然而，如前所述，當(dāng)不與生物伴侶之一復(fù)合時，MYC缺乏顯著的二級和三級結(jié)構(gòu)，因此不具備SMI的最佳特征。因此，大多數(shù)努力都指向破壞MYC–MAX異源二聚化和與DNA的結(jié)合。

MYCMI-6是一種結(jié)合在bHLHZ結(jié)構(gòu)域內(nèi)的SMI，半數(shù)抑制濃度低至0.5 μM。2021年，該化合物還被證明可防止乳腺癌細(xì)胞系中MYC與MAX的相互作用，以0.3 μM至>10 μM的IC抑制細(xì)胞生長并誘導(dǎo)凋亡，在基底亞型中活性更高。MYC975于2019年在大型化學(xué)庫的計算機(jī)篩選中結(jié)合小鼠體內(nèi)快速篩選被鑒定出來，它也阻斷MYC–MAX相互作用，并在體內(nèi)顯示出耐受性和療效，在MYC依賴性前列腺癌、Lewis肺癌和急性單核細(xì)胞白血病的同種異體移植小鼠模型中減少了腫瘤生長。

一種“第二代SMI”，3JC48-3，在體外降低了前列腺癌細(xì)胞的生長和活力，并在腹腔內(nèi)遞送時在患者來源的異種移植前列腺癌模型中顯示出體內(nèi)耐受性和抗腫瘤活性。另一種SMI，B13，對結(jié)直腸癌細(xì)胞HT29和HCT116顯示出細(xì)胞毒性，IC分別為0.29 μM和0.64 μM，抑制了MYC-MAX二聚體與DNA的結(jié)合。B13還在異種移植小鼠模型中以40 mg kg¹的劑量抑制了HT29的生長。在這兩種情況下，直接MYC抑制尚未得到正式證明。

盡管這是迄今為止最常用的方法，并在幾個模型中顯示出有希望的體內(nèi)療效數(shù)據(jù)，但SMI尚未進(jìn)行進(jìn)一步的臨床開發(fā)，除了據(jù)報道正在開發(fā)用于肺癌、黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤的AntiMYCon。2014年計劃進(jìn)行I期試驗，但沒有證據(jù)表明該試驗實(shí)際啟動。

5. 肽和迷你蛋白方法

干擾蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用也是使用肽和迷你蛋白對抗MYC的主要目標(biāo)。一種經(jīng)配制并靜脈遞送的Omomyc迷你蛋白OMO-103由Peptomycin S.L.開發(fā)，并于2021年進(jìn)入首次人體試驗，針對所有晚期實(shí)體瘤患者。Omomyc顯示出安全性、優(yōu)異的藥代動力學(xué)以及靶點(diǎn)參與和藥物活性的積極跡象，在試驗中評估反應(yīng)的19名患者中，約一半患者的疾病穩(wěn)定，一名轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者的總腫瘤負(fù)荷減少了49%。這是第一個達(dá)到這一里程碑的直接MYC抑制劑。

OMO-103目前正在接受一線轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者中與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理白蛋白結(jié)合型紫杉醇-吉西他濱聯(lián)合的Ib期研究，以及晚期高級別骨肉瘤患者的II期研究。

另一種不同的肽抑制劑也已開始臨床試驗，由IDP Discovery Pharma贊助。該公司開始了一項針對難治性或復(fù)發(fā)性血液惡性腫瘤的I/II期臨床試驗，使用IDP-121，這是一種干擾MYC-MAX結(jié)合并導(dǎo)致MYC降解的短肽。同一家公司設(shè)計的另一種訂書肽IDP-410旨在特異性靶向N-MYC。這種肽在全身給藥時減少了膠質(zhì)瘤的生長，甚至對原位異種移植物也是如此，證明它可以穿過血腦屏障。目前沒有關(guān)于這種肽是否也會進(jìn)入臨床開發(fā)的信息。

6. MYC降解劑

目前最有前途的技術(shù)之一是使用蛋白水解靶向嵌合體或Cereblon E3調(diào)節(jié)藥物，更廣泛地說，是蛋白質(zhì)降解劑來靶向先前不可成藥的蛋白質(zhì)。然而，對于MYC，這種方法受到了質(zhì)疑，因為該蛋白的半衰期已經(jīng)很短，并且傾向于被癌細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生，可能僅基于MYC降解的任何藥物都需要頻繁給藥。然而，有令人鼓舞的初步結(jié)果可能會改變這種看法。

例如，一種有前途的小分子WBC100被證明可以選擇性降解MYC，并在每日口服遞送后在多種小鼠模型中有效。免疫共沉淀和分子對接實(shí)驗證明該化合物結(jié)合MYC的NLS1-堿性-NLS2區(qū)域。盡管其他SMI導(dǎo)致MYC降解（如MYCMI-6、MYCMI-7或MYC975），但這是唯一一個已進(jìn)入I期臨床試驗（2021年10月，由浙江大學(xué)贊助）用于MYC陽性腫瘤的藥物。

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三、抑制MYC的間接方法

存在更多樣化的方法來間接靶向MYC，基于除MYC之外可能更容易靶向的蛋白質(zhì)的抑制劑。這些靶點(diǎn)然后可以調(diào)節(jié)MYC的轉(zhuǎn)錄、翻譯或穩(wěn)定性，甚至調(diào)節(jié)MYC驅(qū)動的腫瘤中所需的替代通路，為合成致死創(chuàng)造完美條件。這些方法有優(yōu)勢，因為一些抑制劑可能已經(jīng)存在，但由于缺乏對MYC本身的特異性以及潛在的脫靶效應(yīng)，它們可能不是首選。這些方法太多，無法在此詳細(xì)討論，但為了完整性，有些顯然值得一提。

一種可能的策略是穩(wěn)定MAX同源二聚體，從而阻止MYC–MAX復(fù)合物的形成。事實(shí)上，在2019年，一組小分子微陣列導(dǎo)致了KI-MS2-008的鑒定，這是一種不對稱多環(huán)內(nèi)酰胺，能夠穩(wěn)定MAX同源二聚體，導(dǎo)致MYC蛋白隨之減少，并在體外和體內(nèi)抑制癌細(xì)胞生長。盡管該化合物前景看好，但我們未能找到任何其向臨床應(yīng)用開發(fā)的進(jìn)一步證據(jù)。此外，強(qiáng)制MAX同源二聚體是否也會影響近端MYC網(wǎng)絡(luò)的其余部分仍有待確定。

近年來備受關(guān)注的間接策略涉及BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，這是一種表觀遺傳導(dǎo)向的SMI，靶向溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白，顯示出間接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中MYC表達(dá)的前景。已知BET蛋白直接激活癌基因轉(zhuǎn)錄，包括MYC本身，通過募集到高乙酰化調(diào)控區(qū)域，在那里它們有利于核心轉(zhuǎn)錄機(jī)制的參與。因此，抑制BET蛋白會導(dǎo)致MYC表達(dá)減少。過去幾年中，幾種BETi已進(jìn)入臨床試驗。然而，已經(jīng)清楚的是，盡管在某些情況下MYC可能是BETi的主要靶點(diǎn)，但在某些腫瘤中并非如此，并且這些抑制劑可能導(dǎo)致脫靶毒性，如血小板減少和肺動脈高壓。此外，在某些情況下，MYC表達(dá)水平似乎與BETi療效無關(guān)。

降解劑領(lǐng)域在間接抑制MYC方面也非�；钴S，特別是在合成致死性背景下。令人興奮的是，MRT-2359是一種GSPT1分子膠降解劑，于2022年10月進(jìn)入I/II期試驗，由Monte Rosa Therapeutics贊助，針對選定的MYC驅(qū)動的實(shí)體瘤患者。GSPT1是一種翻譯終止因子，似乎是MYC高腫瘤生長所必需的。事實(shí)上，MYC依賴性腫瘤似乎需要高蛋白質(zhì)合成率，GSPT1降解既減少了蛋白質(zhì)翻譯，又減少了MYC轉(zhuǎn)錄活性。Monte Rosa于2023年10月宣布了中期藥代動力學(xué)/藥效學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，表明在L-MYC/N-MYC高癌癥中實(shí)現(xiàn)了靶點(diǎn)參與和令人鼓舞的臨床活性跡象。

另一種靶向MYC依賴性腫瘤的提議方法基于CDK9抑制。CDK9是正轉(zhuǎn)錄延伸因子b的激酶亞基，它使RNA聚合酶II能夠從啟動子近端暫停過渡到生產(chǎn)性延伸。CDK9已被報道控制MYC轉(zhuǎn)錄，提供了調(diào)節(jié)其表達(dá)的機(jī)會。2022年12月，Kronos Bio宣布其CDK9抑制劑KB-0742在I/II期臨床試驗的劑量遞增階段達(dá)到了靶點(diǎn)參與和可接受的安全性，并進(jìn)入了針對復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤或非霍奇金淋巴瘤參與者的II期臨床試驗。

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四、“非主流”方法

為了找到靶向MYC的替代策略，研究人員也遵循了不太正統(tǒng)的路徑。例如，一些人發(fā)現(xiàn)特定的細(xì)菌蛋白酶可以降解MYC。重組細(xì)菌蛋白酶Lon的膀胱內(nèi)或口服遞送降低了MYC水平，并促進(jìn)了膀胱癌和結(jié)腸癌小鼠模型的生存，表明它可以用于治療。有趣的是，作者還提出細(xì)菌因此進(jìn)化出了控制宿主組織中MYC水平的方法。

另一個有趣的發(fā)現(xiàn)來自對金霉酸族抗生素具有抗腫瘤活性的觀察。這些抗生素結(jié)合DNA小溝中的GC富集區(qū)域。該類別中最著名的成員之一是光輝霉素，用作幾種癌癥的化療藥物，并被認(rèn)為是MYC抑制劑（盡管是非特異性的）。最近的工作表明，該族的另一個成員——橄欖霉素A——在納摩爾濃度下抑制MYC的轉(zhuǎn)錄。

最后，也嘗試了使用針對MYC的抗體。盡管抗體在精準(zhǔn)醫(yī)療中已變得普遍，但它們通常用于靶向細(xì)胞表面或細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)，而不是核蛋白。LA Cell于2015年從Sorrento Therapeutics分拆出來，旨在開發(fā)針對MYC的單克隆抗體。目前沒有進(jìn)一步的信息。最近，合成了一種抗體樣分子（抗MYC納米抗體），并顯示與MYC相互作用，也能內(nèi)化到細(xì)胞中，改變MYC依賴性基因表達(dá)并減少增殖。

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結(jié)語

MYC抑制劑具有巨大的前景及其應(yīng)用于多種人類癌癥的潛力。這意味著所有投入其靶向的努力最終將轉(zhuǎn)化為可以使盡可能多的患者受益的療法。此外，MYC在廣泛細(xì)胞過程中的作用可能會將其抑制的潛力擴(kuò)展到腫瘤學(xué)之外的其他疾病的治療。

參考文獻(xiàn)：

MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov. 2025 Jun;24(6):445-457.

       原文標(biāo)題 : 癌癥中的MYC：從“不可成藥”靶點(diǎn)到臨床