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引言：免疫代謝與B細胞的核心地位

免疫反應(yīng)和自身耐受對于維持系統(tǒng)和組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。自身免疫病源于針對自身抗原的失控免疫反應(yīng)，而癌癥則發(fā)生在免疫反應(yīng)未能抑制惡性細胞生長和擴散時。在自身免疫和癌癥中，免疫細胞都會經(jīng)歷改變其功能的代謝轉(zhuǎn)變，反之，改變的細胞功能也構(gòu)成了代謝重編程的基礎(chǔ)。理解免疫細胞在特定病理環(huán)境中所經(jīng)歷的代謝變化，有助于研究人員開發(fā)新的策略來重編程改變的細胞功能。

B細胞在自身免疫和癌癥中都具有重要作用，因此可能成為治療干預(yù)的寶貴靶點。作為適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵組成部分，B細胞能夠產(chǎn)生廣泛的抗體譜并分泌促炎細胞因子，以幫助清除外來抗原和癌細胞。B細胞還被發(fā)現(xiàn)通過細胞間接觸機制和/或產(chǎn)生抗炎細胞因子（包括IL-10、IL-35和TGF-β）來抑制不受控的炎癥反應(yīng)，從而有助于免疫調(diào)節(jié)。因此，更全面地理解B細胞免疫代謝、發(fā)病機制和疾病進展之間的關(guān)系，有助于開發(fā)重編程和重構(gòu)B細胞代謝與功能的治療策略。

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一、B細胞在發(fā)育、激活和分化過程中的免疫代謝

1. 骨髓中的B細胞發(fā)育與外周B細胞成熟

B細胞在其整個生命周期中在靜息和高代謝活性之間循環(huán)。在骨髓中發(fā)育時，祖B細胞表現(xiàn)出最小的增殖，以確�；�因組穩(wěn)定性。成功的基因重組導(dǎo)致前B細胞受體產(chǎn)生，驅(qū)動祖B細胞分化為大前B細胞。前BCR信號傳導(dǎo)增加胞質(zhì)鈣水平，導(dǎo)致增殖增加。在此階段，IL-7促進磷脂酰肌醇3-激酶-AKT通路激活，增強糖酵解和氧化磷酸化，從而支持細胞增殖、葡萄糖攝取和活性氧產(chǎn)生。

隨后，大前B細胞變?yōu)樾∏癇細胞，其中PI3K-AKT通路失活，導(dǎo)致增殖和代謝活性降低。在骨髓早期發(fā)育過程中，B細胞經(jīng)歷由保守的代謝調(diào)節(jié)因子控制的代謝變化，包括缺氧誘導(dǎo)因子-1α、PAX5和IKAROS。HIF-1α通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和磷酸果糖激酶3的表達來驅(qū)動祖B細胞向前B細胞的轉(zhuǎn)變。PAX5通過抑制譜系不適當(dāng)基因的轉(zhuǎn)錄同時激活B細胞特異性基因，確保共同淋巴祖細胞定向于B細胞譜系。IKAROS通過誘導(dǎo)編碼前BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的基因表達并抑制抑制前BCR信號傳導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，促進祖B細胞向前B細胞的轉(zhuǎn)變。

隨后，小前B細胞通過提高糖酵解速率分化為未成熟B細胞。未成熟B細胞從骨髓遷移到脾臟，在那里進一步分化為過渡B細胞，進而產(chǎn)生成熟的初始B細胞。成熟初始B細胞庫包括兩個亞群，B1和B2細胞。B1細胞比B2細胞具有更高的糖酵解速率。B1細胞表現(xiàn)出較高的基礎(chǔ)耗氧率，表明其具有強大的氧化磷酸化、磷酸戊糖途徑活性和增加的脂肪酸合成。相比之下，初始B2細胞的特點是增殖率和糖酵解活性低，具有中等水平的氧化磷酸化。這種狀態(tài)由糖原合酶激酶3維持，它通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和MYC來減弱細胞生長、代謝活性和增殖。

總之，B細胞發(fā)育過程中代謝重編程和轉(zhuǎn)錄調(diào)控之間的動態(tài)相互作用確保了其通過不同的成熟階段。這種嚴(yán)格控制的代謝回路保持了B細胞的譜系定向，并構(gòu)成了免疫反應(yīng)功能完整性的基礎(chǔ)。

2. B細胞激活

成熟B細胞可以通過T細胞依賴方式（通過BCR結(jié)合和共刺激信號）或T細胞非依賴方式（如通過Toll樣受體）被激活。在這兩種情況下，PI3K-AKT通路均被激活，從而促進向糖酵解的轉(zhuǎn)換。具體而言，在BCR或TLR刺激后，PI3K-AKT信號傳導(dǎo)促進葡萄糖攝取，為糖酵解途徑和三羧酸循環(huán)提供燃料。這導(dǎo)致糖酵解和氧化磷酸化大幅增加，以在細胞激活后維持增殖和功能活動。在活化的B細胞中，增加的細胞內(nèi)葡萄糖水平提供了細胞擴增所需的生物分子。在抗體分泌細胞中，B細胞激活后磷酸戊糖途徑活性增加，以支持核苷酸生物合成。增加的脂肪酸氧化和谷氨酰胺分解提供了為三羧酸循環(huán)提供燃料的中間體。

B細胞激活由細胞因子BAFF促進，它支持細胞存活和代謝適應(yīng)，從而促進抗原反應(yīng)。從機制上講，BAFF-BAFF受體信號傳導(dǎo)導(dǎo)致PI3K-AKT通路激活，進而磷酸化控制細胞存活和代謝能力的AKT靶基因。

T細胞依賴性和非依賴性激活之間的一個主要區(qū)別在于信號的自我維持能力。特別是，TLR介導(dǎo)的激活足夠強大，可以維持B細胞存活和增殖，而僅BCR激活則導(dǎo)致B細胞凋亡。BCR激活的B細胞需要在激活后24小時內(nèi)獲得第二個信號才能存活，否則細胞內(nèi)ROS和鈣會積累，導(dǎo)致線粒體功能障礙。

激活后，濾泡B細胞可以進入淋巴濾泡，分化為濾泡外漿細胞和記憶B細胞，或形成生發(fā)中心，產(chǎn)生長壽漿細胞和長壽記憶B細胞。它們向濾泡外或GC表型的分化取決于PI3K信號的強度。PI3K-AKT-mTOR通路的不均衡轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動同源B細胞走向兩種命運：強信號傳導(dǎo)導(dǎo)致濾泡外漿細胞分化，而弱信號則將B細胞導(dǎo)向GC表型。

3. 濾泡外與生發(fā)中心反應(yīng)

從分化角度看，GC反應(yīng)產(chǎn)生長壽漿細胞和長壽記憶B細胞。在長壽漿細胞中，持續(xù)的葡萄糖和氨基酸攝取提供了支持增加的糖酵解和氧化磷酸化的底物。葡萄糖尤其被用于抗體糖基化和丙酮酸生產(chǎn)，以為氧化磷酸化提供燃料。核苷酸生物合成升高以滿足這些細胞增加的代謝需求，并且自噬衍生的營養(yǎng)物質(zhì)被分解代謝并用于ATP產(chǎn)生。

長壽記憶B細胞的代謝在很大程度上仍然未知，盡管認為這些細胞比長壽漿細胞代謝活性更低。在再次暴露于其同源抗原后，記憶B細胞迅速改變其代謝，通過mTOR激活和AMPK抑制之間的受控平衡，以及糖酵解和氧化磷酸化的參與，實現(xiàn)漿細胞分化。

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二、B細胞惡性腫瘤中的免疫代謝

骨髓中的祖細胞可以產(chǎn)生B細胞急性淋巴細胞白血病，這是一種常以B細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子替換為特征的淋巴樣惡性腫瘤。PAX5的替換常導(dǎo)致葡萄糖攝取和糖酵解增加。在體外將PAX5重新表達于前B-ALL細胞中可減少葡萄糖攝取和ATP消耗，表明該代謝通路可能是克服B-ALL患者耐藥性的靶點。

慢性淋巴細胞白血病起源于過渡性或初始B細胞，其代謝譜因其解剖定位而異。循環(huán)中的CLL B細胞以線粒體質(zhì)量增加以及線粒體呼吸增強為特征，表明其代謝主要依賴于氧化磷酸化。還觀察到ROS積累和氧化應(yīng)激。然而，大多數(shù)CLL B細胞在CLL淋巴結(jié)中增殖，在那里它們的增殖通過與樹突狀細胞、T細胞和細胞因子的接觸以及BCR結(jié)合得到支持。在這種環(huán)境中，B細胞表達高水平的MYC，促進糖酵解活性和氧化磷酸化。

另一種常見的淋巴瘤類型，彌漫性大B細胞淋巴瘤，在近一半病例中存在MYC突變。DLBCL根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)分為幾個亞型。根據(jù)細胞起源可以區(qū)分生發(fā)中心B細胞DLBCL和活化B細胞DLBCL。在GCB-DLBCL中，細胞的轉(zhuǎn)錄組特征類似于GC明區(qū)B細胞；在ABC-DLBCL中，B細胞類似于用抗BCR和CD40連接在體外激活的細胞，并且需要BCR信號傳導(dǎo)以進行增殖，隨后糖酵解通路上調(diào)。

第二種分類基于B細胞的代謝譜：它包括OXPHOS-DLBCL、BCR-DLBCL和宿主反應(yīng)DLBCL。OXPHOS-DLBCL B細胞顯示線粒體代謝增加，營養(yǎng)來源的碳摻入三羧酸循環(huán)，谷胱甘肽水平升高，活躍的mTOR信號傳導(dǎo)和谷氨酰胺分解，以及糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脫氫酶的低表達。在BCR-DLBCL中，B細胞以細胞周期基因上調(diào)為特征，并且更依賴于有氧糖酵解。

套細胞淋巴瘤是另一種侵襲性B細胞淋巴瘤，以BCR信號通路激活為特征。使用依魯替尼抑制布魯頓酪氨酸激酶已被證明有效。PI3K-AKT-mTOR信號通路在依魯替尼耐藥套細胞淋巴瘤的細胞生長和增殖調(diào)控中起主要作用。在臨床前模型中，同時靶向mTOR和exportin 1通過抑制三羧酸循環(huán)和糖酵解有效降低了套細胞淋巴瘤細胞生長。另一組研究表明，依魯替尼耐藥是由于癌細胞通過谷氨酰胺分解和氧化磷酸化進行代謝重編程。使用臨床可用的分子IACS-010759抑制氧化磷酸化可在體外和來自癌癥患者的依魯替尼耐藥細胞中減少癌細胞生長。

最后，B細胞的最后一個分化步驟也有惡性對應(yīng)物：多發(fā)性骨髓瘤，其特征是骨髓中漿細胞的失控擴增。這些惡性細胞高度依賴葡萄糖和谷氨酰胺代謝，類似于漿細胞的代謝特征。然而，它們的代謝可以被腫瘤微環(huán)境重編程為氧化磷酸化，從而促進耐藥表型。

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三、腫瘤微環(huán)境中的B細胞免疫代謝

在腫瘤進展過程中，癌細胞調(diào)整其代謝以滿足增加的生物合成和生物能量需求，以維持細胞存活和增殖。結(jié)果，營養(yǎng)物質(zhì)被耗盡，代謝廢物產(chǎn)物在腫瘤微環(huán)境中異常積累。這導(dǎo)致周圍免疫細胞的免疫代謝改變。在TME中，多種因素可能影響B(tài)細胞代謝。

TME中的營養(yǎng)競爭是實體瘤的一大標(biāo)志�？焖僭鲋车陌┘毎�消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)，使免疫細胞饑餓并阻礙其功能。在B細胞中，葡萄糖和谷氨酰胺是基本的能量來源。TME中的葡萄糖剝奪會損害B細胞代謝，阻礙B細胞分化為產(chǎn)生IgG的漿細胞。

具體而言，在葡萄糖饑餓的B細胞中，介導(dǎo)STAT6與胚系Cγ基因啟動子結(jié)合的AT富集序列結(jié)合蛋白-1的下調(diào)導(dǎo)致IgG產(chǎn)生減少。在葡萄糖耗盡的條件下，谷氨酰胺可以作為替代碳源，但在TME中常常稀缺。在B細胞中，谷氨酰胺耗竭會損害記憶和漿細胞分化，因此，TME中的谷氨酰胺缺乏，類似于葡萄糖缺乏，可能抑制B細胞對腫瘤的反應(yīng)。

TME中代謝物的積累可以改變代謝和免疫功能。在癌細胞中，膽固醇代謝常常增加，并且TME中膽固醇衍生代謝物的積累會抑制免疫反應(yīng)。在人B細胞中，膽固醇前體香葉基焦磷酸可以誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生。香葉基香葉基依賴性修飾控制PI3Kδ-AKT-GSK3通路的激活，促進B淋巴細胞誘導(dǎo)成熟蛋白-1依賴性IL-10表達。幾種腫瘤以編碼三羧酸循環(huán)酶的基因突變?yōu)樘卣�，包括延胡索酸水合酶。突變型FH導(dǎo)致延胡索酸積累，后者抑制BCR下游的酪氨酸激酶Lyn。在B細胞中，通過FH抑制劑或外源性補充導(dǎo)致延胡索酸積累會急劇抑制B細胞體外激活和功能。

除了代謝物外，腫瘤代謝的副產(chǎn)物，如乳酸，會因有氧糖酵解增加而在TME中積累。由于乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白的流動取決于間質(zhì)和胞質(zhì)之間的梯度，TME中乳酸水平的增加可能影響腫瘤浸潤細胞（包括B細胞）的乳酸分泌，酸中毒已被證明對T細胞有影響。此外，研究表明酸中毒通過可能潛在地影響免疫細胞的機制介導(dǎo)多種細胞系中的mTOR抑制。

最后，作為線粒體代謝副產(chǎn)物的ROS在TME中的積累可導(dǎo)致B細胞死亡，損害體液反應(yīng)�？傊�，盡管TME中B細胞的代謝需要進一步研究，但B細胞和癌細胞之間的代謝串?dāng)_可以被靶向以調(diào)節(jié)B細胞對抗腫瘤的活動。

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四、自身免疫性疾病中的B細胞免疫代謝

免疫代謝學(xué)研究日益突出了B細胞代謝在導(dǎo)致自身免疫性疾病致病事件中的關(guān)鍵作用。B細胞代謝檢查點功能障礙和B細胞對BAFF暴露增加已被證明是系統(tǒng)性紅斑狼瘡中耐受缺陷的主要機制。SLE患者BAFF水平升高，過表達BAFF的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出多克隆高丙種球蛋白血癥、高水平的抗雙鏈DNA自身抗體以及腎臟中免疫球蛋白積累。BAFF破壞B細胞中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)并激活ERK1-ERK2通路，促進糖酵解、增強細胞增殖并挽救自身反應(yīng)性B細胞。B細胞還具有增強的依賴于CD36的線粒體呼吸，敲除CD36可抑制小鼠狼瘡模型中的自身反應(yīng)性并減少自身抗體產(chǎn)生。

年齡相關(guān)B細胞是一群表達T-BET、CD11c和CD11b的記憶B細胞，在自身免疫性疾病患者和SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥及常見變異型免疫缺陷的小鼠模型中增加。年齡相關(guān)B細胞以MHC-II和T細胞共刺激分子的高表達為特征；在狼瘡易感小鼠中，這些細胞表現(xiàn)出對2-NBDG的攝取增強以及與野生型小鼠相比線粒體激活增加，表明自身免疫環(huán)境在塑造其代謝中起作用。在RA中，類風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸化蛋白抗體的存在表明自身反應(yīng)性B細胞的激活。在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠中，抑制糖酵解可改善疾病，表明B細胞代謝在自身免疫性關(guān)節(jié)炎中起作用。

盡管關(guān)于B細胞的代謝最近才引起研究人員的興趣，并且該領(lǐng)域的知識仍然有限，但已經(jīng)有人在努力開發(fā)靶向和限制B細胞代謝作為治療自身免疫的方法。

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結(jié)語

大量證據(jù)表明多種疾病中存在各種免疫代謝失衡。在此背景下，越來越多的證據(jù)強調(diào)了B細胞及其改變的代謝狀態(tài)在多種病理生理狀況中的作用。這些代謝參與者可能代表新免疫療法的共同靶點，這些療法利用B細胞代謝來誘導(dǎo)更具反應(yīng)性的B細胞以對抗癌癥，或更好地控制其在自身免疫中的異常功能。因此，免疫代謝的靶向調(diào)節(jié)可能為治療干預(yù)提供新的可能性。

參考文獻：

B cell immunometabolism in health and disease. Nat Immunol. 2025 Mar;26(3):366-377. 

       原文標(biāo)題 : B細胞免疫代謝在健康與疾病中的作用