-01- 引言

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）技術(shù)的進(jìn)步和新抗原靶點(diǎn)的識(shí)別，正將ADC重新定位為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的一種有前景的治療平臺(tái)。ADC是一類新型生物治療藥物，將單克隆抗體的特異性與小分子載荷的細(xì)胞毒性相結(jié)合。這些抗體靶向主要在癌細(xì)胞上過(guò)表達(dá)的細(xì)胞表面抗原，通過(guò)連接子與載荷相連，連接子設(shè)計(jì)有不同的循環(huán)穩(wěn)定性，以響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)因素或在靶點(diǎn)位的抗體降解而釋放載荷。ADC的作用機(jī)制涉及抗體-抗原結(jié)合、內(nèi)吞、內(nèi)體-溶酶體融合、溶酶體降解以及細(xì)胞毒性載荷的釋放。

目前，ADC采用三類主要的細(xì)胞毒性載荷：微管破壞劑（如maytansinoids、tubulysin和auristatin）抑制微管聚合；喜樹堿衍生物（如伊立替康、拓?fù)涮婵�、甲磺酸依沙替康、deruxtecan）抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPI）；以及DNA烷化劑（如吡咯并苯并二氮雜卓和杜卡霉素）導(dǎo)致DNA交聯(lián)，最終誘導(dǎo)凋亡。選擇載荷時(shí)的重要考慮因素包括足夠的效力、穩(wěn)定性、功能基團(tuán)可修飾性、誘導(dǎo)旁觀者殺傷效應(yīng)的能力以及水溶性。

前列腺癌中潛在的抗原靶點(diǎn)非常豐富，包括PSMA、STEAP1、B7H3、TROP2、CD46、組織因子、DLL3、SLC44A4、HER2、HER3、Nectin-4、5T4、KAAG1、ASCT-2、LYPD3、Tag-72、TMS4F1、CDH3、ROR1和PSCA。以下將詳細(xì)闡述針對(duì)這些靶點(diǎn)的ADC臨床進(jìn)展。

-02- 前列腺特異性膜抗原（PSMA）

PSMA是一種主要在前列腺細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，其表達(dá)隨著前列腺惡性腫瘤的進(jìn)展而增加，特別是在雄激素剝奪療法（ADT）后表達(dá)上調(diào)，使其成為治療CRPC的重要靶點(diǎn)。PSMA具有內(nèi)化信號(hào)，抗體-PSMA復(fù)合物可通過(guò)網(wǎng)格蛋白包被的小窩內(nèi)化進(jìn)入內(nèi)體區(qū)室，有利于ADC載荷釋放。

多項(xiàng)PSMA靶向ADC已進(jìn)入臨床開發(fā)。MLN2704是首個(gè)完成I期臨床試驗(yàn)的PSMA-ADC，載荷為DM1，在23名mCRPC患者中顯示出劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)和一定的抗腫瘤活性，但隨后的I/II期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其二硫鍵連接子不穩(wěn)定導(dǎo)致顯著神經(jīng)毒性，最終被終止。PSMA ADC（MMAE載荷）在I期試驗(yàn)中顯示出初步活性，但在II期試驗(yàn)中因過(guò)早解偶聯(lián)導(dǎo)致的脫靶毒性（≥3級(jí)神經(jīng)毒性24%）而停止開發(fā)。MEDI3726（PBD載荷）也因抗體重鏈-輕鏈解離導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)而停止開發(fā)。

目前，ARX517（載荷為AS269）正在進(jìn)行首個(gè)人體I期試驗(yàn)APEX-01，采用穩(wěn)定的肟偶聯(lián)技術(shù)，在劑量遞增階段顯示出可控的安全性和初步療效。盡管許多PSMA靶向ADC因療效和毒性問(wèn)題未能成功，但PSMA仍是一個(gè)重要靶點(diǎn)，特別是隨著PSMA-PET和177Lu-PSMA-617的成功，進(jìn)一步優(yōu)化連接子技術(shù)可能改善PSMA-ADC的前景。

-03- B7H3

B7H3是前列腺癌ADC的另一個(gè)有前景靶點(diǎn)，在前列腺腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，與疾病擴(kuò)散和不良預(yù)后相關(guān)。Vobramitamab duocarmazine（MGC018，Duocarmycin載荷）在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的抗腫瘤活性，但因高劑量調(diào)整率和致命不良事件而停止開發(fā)。

Ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DXd載荷）在晚期實(shí)體瘤患者的I/II期試驗(yàn)中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，在mCRPC患者中客觀緩解率較高，展示了TOPI抑制劑載荷在CRPC中的潛力。YL201（TOPI抑制劑載荷TMALIN®）在晚期實(shí)體瘤中顯示出總體有前景的抗腫瘤活性，但血液學(xué)毒性較常見。DB-1311/BNT324（專有TOPI抑制劑載荷）已被FDA授予快速通道資格，初步數(shù)據(jù)顯示療效令人鼓舞且安全性可控。此外，HS-20093、MHB088C和MGC026等B7H3靶向ADC也在臨床開發(fā)中。

-04- STEAP1

STEAP1（六跨膜前列腺上皮抗原1）在前列腺癌中高表達(dá)，即使在PSMA陰性的腫瘤和轉(zhuǎn)移部位也持續(xù)表達(dá)，為mCRPC提供了一個(gè)合適的靶點(diǎn)。Vandortuzumab vedotin（DSTP3086S，MMAE載荷）在I期試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性證據(jù)，但已被終止。目前正在研究的STEAP1靶向ADC包括ADRX-0405（TOPI抑制劑載荷），以及雙靶向PSMAxSTEAP1的ADC ABBV-969和DXC-008。

-05- TROP2

Trop2促進(jìn)前列腺癌生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和治療耐藥，其表達(dá)與不良結(jié)局有關(guān)，也可能在神經(jīng)內(nèi)分泌分化表型中起作用。Sacituzumab govitecan（SG，SN-38載荷）在mCRPC的II期研究中未觀察到PSA50反應(yīng)。ESG401（SN-38載荷）在預(yù)治療實(shí)體瘤中顯示出良好安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DxD載荷）在多種實(shí)體瘤中顯示出有意義的臨床活性，目前正在評(píng)估其在包括mCRPC在內(nèi)的實(shí)體瘤中的應(yīng)用。MHB036C也是一種正在研究的TROP2靶向ADC。

-06- CD46

CD46在晚期前列腺癌中高表達(dá)。FOR46（MMAE載荷）在I期研究中顯示出可接受的安全性特征和臨床活性，部分患者達(dá)到PSA50下降和腫瘤縮小。臨床前模型顯示恩扎盧胺可增加CD46表達(dá)，支持FOR46與恩扎盧胺聯(lián)合使用的試驗(yàn)。

-07- 組織因子（TF）

TF在前列腺癌中富集，與疾病進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)。XB002（auristatin載荷zovodotin）在I期試驗(yàn)中耐受性良好，但因無(wú)法與現(xiàn)有TF靶向ADC競(jìng)爭(zhēng)而被終止。Tisotumab vedotin（MMAE載荷）已獲批用于宮頸癌，在實(shí)體瘤（包括CRPC）的試驗(yàn)已完成，但未報(bào)告CRPC特定數(shù)據(jù)。

-08- Delta樣配體3（DLL3）

DLL3在具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的CRPC和新生神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）中表達(dá)。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T，PBD載荷）因毒性、療效有限和缺乏生存獲益而停止開發(fā)，但DLL3仍是NEPC的相關(guān)靶點(diǎn)，Tarlatamab等DLL3靶向藥物顯示出有前景的活性。

-09- 其它靶點(diǎn)

SLC44A4：ASG-5ME（MMAE載荷）因顯著毒性和有限抗腫瘤活性而停止開發(fā)。

HER2：雖然缺乏前列腺癌特定數(shù)據(jù)，但基于乳腺癌的成功，HER2靶向ADC（如T-DXd）在HER2表達(dá)的NEPC病例報(bào)告中顯示出實(shí)質(zhì)性反應(yīng)。A166也在臨床研究中。

HER3：HER3在致死性前列腺癌中頻繁過(guò)表達(dá)。HER3-DXd和DB-1310正在開發(fā)中，并在臨床前模型中顯示出活性。

Nectin-4：Enfortumab vedotin（EV，MMAE載荷）在重度預(yù)治療難治性mCRPC患者中顯示出有前景的療效和可控的安全性。LY4101174和LY4052031等下一代ADC也在開發(fā)中。

5T4：TUB-030（exatecan載荷）正在進(jìn)行I/II期試驗(yàn)。

KAAG1：ADCT-901（PBD載荷）已完成I期試驗(yàn)。

ASCT2：MEDI7247（PBD載荷）已完成I期試驗(yàn)。

LYPD3：Lupartumab amadotin（auristatin載荷）因招募不足而終止。

TAG-72：TGW101（MMAE載荷）正在研究中。

TM4SF1：AGX101（maytansinoid載荷）正在研究中。

ROR1：CS5001（PBD載荷）在I期試驗(yàn)中顯示出有前景的抗腫瘤活性。

P-cadherin (CDH3)：BC3195（MMAE載荷）是唯一在臨床試驗(yàn)中的CDH3靶向ADC。

PSCA：雖無(wú)ADC在臨床開發(fā)，但臨床前數(shù)據(jù)顯示首個(gè)基于全人源抗PSCA抗體的ADC在異種移植模型中有效。

-10-

結(jié)語(yǔ)

隨著腫瘤學(xué)領(lǐng)域繼續(xù)朝著個(gè)性化和有針對(duì)性的方法發(fā)展，ADC有望成為前列腺癌的治療策略。這里回顧了一些最相關(guān)的細(xì)胞毒性有效載荷，分子靶標(biāo)和ADC，這些已經(jīng)證明在前列腺癌中具有治療潛力。這些ADC將有效的微管干擾物，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和DNA烷基化劑結(jié)合到靶向前列腺癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的抗原的抗體中，包括PSMA，B7H3，STEAP1，TROP2，CD46，TF，DLL3，SLC44A4，HER2，HER3，Nectin-4，5T4，KAAG1，ASCT2，LYPD3，Tag-72，TM4SF1，CDH3，ROR1和PSCA。然而，由于安全性和特異性問(wèn)題，尚未批準(zhǔn)ADC用于治療前列腺癌。因此，需要進(jìn)一步的開發(fā)和創(chuàng)新，既要改進(jìn)現(xiàn)有的ADC，又要開發(fā)具有最佳目標(biāo)，連接器和/或有效載荷的新型ADC。隨著ADC技術(shù)在前列腺癌領(lǐng)域的不斷進(jìn)步，ADC為改善臨床結(jié)果和提高患者的生活質(zhì)量提供了新的希望。

參考資料：The evolving landscape of antibody-drug conjugates (ADCs) for treatment of prostate cancer. NPJ Precis Oncol. 2025 Nov 14;9(1):351.

       原文標(biāo)題 : ADC的前列腺癌治療靶點(diǎn)和臨床進(jìn)展