創(chuàng)新藥世界，總是充滿(mǎn)著顛覆與反轉(zhuǎn)。

2025年，曾被寄予厚望的白介素-33（IL-33）靶點(diǎn)，在慢性阻塞性肺�。–OPD）的戰(zhàn)場(chǎng)上遭遇了徹骨寒冬。此前多家跨國(guó)藥企巨頭相繼在關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)中折戟，交出的是一份“一勝一負(fù)”乃至徹底失敗的答卷。這條一度被視為攻克COPD廣譜炎癥“上游鑰匙”的黃金通路，驟然被厚重的疑云籠罩。就在所有人失望、質(zhì)疑，大幅降低IL-33靶點(diǎn)的預(yù)期之際，一個(gè)顛覆性反轉(zhuǎn)誕生了。

2026年3月至4月，阿斯利康先后宣布其靶向IL-33的單克隆抗體Tozorakimab，在OBERON、TITANIA及MIRANDA三項(xiàng)關(guān)鍵III期試驗(yàn)中，全部獲得陽(yáng)性結(jié)果。

創(chuàng)新藥打破質(zhì)疑的唯一鐵律，向來(lái)是無(wú)可辯駁的臨床證據(jù)。區(qū)別于傳統(tǒng)生物制劑的人群限制，Tozorakimab展現(xiàn)出令人矚目的廣譜效力：覆蓋既往與當(dāng)前吸煙者，跨越所有血嗜酸性粒細(xì)胞水平與肺功能分級(jí)。其以潛在全球首創(chuàng)（First in class）之姿，直指COPD治療最核心的未滿(mǎn)足需求——遏制急性加重。正因如此，在海外分析師看來(lái)，這能夠支持Tozorakimab沖刺30億至50億美元的年銷(xiāo)售峰值。

更重要的是，在IL-33靶點(diǎn)因接連失利而深陷信任危機(jī)之時(shí)，Tozorakimab不單是一款創(chuàng)新藥的臨床突破，更是一次針對(duì)整個(gè)靶點(diǎn)價(jià)值的強(qiáng)力正名與驗(yàn)證。

對(duì)于患者而言，當(dāng)傳統(tǒng)吸入療法已觸及天花板，Tozorakimab帶來(lái)的，是從“控制癥狀”邁向“修正疾病”的范式變革曙光。而這場(chǎng)深刻變革的支點(diǎn)，正是那個(gè)曾經(jīng)被重重懷疑的靶點(diǎn)——IL-33。

01 IL-33靶點(diǎn)的折戟與救贖

COPD作為全球第三大致死疾病，全球患者規(guī)模約4億人，中國(guó)患者近1億，死亡人數(shù)占全球30%以上，是威脅國(guó)民健康的核心慢病之一。

由于COPD發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，疊加進(jìn)展緩慢、可反復(fù)急性加重的特點(diǎn)，又被稱(chēng)為“沉默的殺手”。目前，支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素是慢阻肺病常用的治療方案，通常二聯(lián)、三聯(lián)使用，三聯(lián)吸入治療（ICS/LABA/LAMA）是慢阻肺病治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。但仍有大量患者面臨急性加重風(fēng)險(xiǎn)，約70%三聯(lián)治療的患者在一年內(nèi)仍會(huì)出現(xiàn)至少一次中重度急性加重，超過(guò)40%的患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀持續(xù)存在。

巨大的未滿(mǎn)足臨床需求，讓全球藥企持續(xù)探索新靶點(diǎn)。而在探索征服COPD的道路上，IL-33靶點(diǎn)曾承載著行業(yè)最大的期待。

國(guó)際呼吸學(xué)界共識(shí)認(rèn)為，在慢性氣道疾病中，由氣道上皮損傷釋放的IL-33等“警報(bào)素”，參與急性加重的發(fā)生，并與氣道炎癥放大、黏液分泌異常及上皮結(jié)構(gòu)重塑等病理過(guò)程相關(guān)。并且，作為更上游的靶點(diǎn)，它有望覆蓋更廣泛的炎癥類(lèi)型，超越單一的Th2炎癥，從而惠及龐大的患者群體。多家大藥企紛紛布局IL-33/ST2通路，試圖攻克這一核心靶點(diǎn)。

然而，臨床轉(zhuǎn)化之路總是充滿(mǎn)荊棘。

2025年5月IL-33單抗Itepekimab，在兩項(xiàng)III期研究中一勝一負(fù)。AERIFY-1研究在已戒煙的患者中獲得成功，將急性加重率降低了27%；但AERIFY-2研究（入組當(dāng)前及既往吸煙者）卻未能達(dá)到主要終點(diǎn)。一勝一負(fù)的結(jié)果，首次將“吸煙狀態(tài)”這一患者異質(zhì)性因素，擺在了整個(gè)行業(yè)面前。

寒意迅速蔓延。同年7月，靶向IL-33受體ST2的單抗Astegolimab，在一項(xiàng)未限制吸煙狀態(tài)的III期研究ARNASA中失敗，未能顯示出顯著療效。

巨頭接連的失敗，讓市場(chǎng)情緒墜入冰點(diǎn)。IL-33這個(gè)被視為破局關(guān)鍵的明日之星，一度被貼上了“科學(xué)假設(shè)成立、臨床轉(zhuǎn)化困難”的標(biāo)簽，靶點(diǎn)的價(jià)值遭到空前質(zhì)疑。

正如前文所說(shuō)，在行業(yè)低谷期，阿斯利康Tozorakimab則以三項(xiàng)關(guān)鍵III期試驗(yàn)全線(xiàn)陽(yáng)性的結(jié)果，完成了對(duì) IL-33靶點(diǎn)的救贖與正名。

其中，OBERON和TITANIA兩項(xiàng)III期試驗(yàn)的初步陽(yáng)性結(jié)果顯示，在主要研究人群（既往吸煙者）以及總體人群（包括既往和當(dāng)前吸煙者，且涵蓋所有血嗜酸性粒細(xì)胞水平和不同肺功能?chē)?yán)重程度分級(jí)的患者）中，與安慰劑組相比，Tozorakimab降低了患者年中重度急性加重率。

最新發(fā)布的MIRANDA研究結(jié)果顯示，Tozorakimab同樣在主要研究人群與總體人群中，在降低COPD年中重度急性加重率方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義上的改善。連續(xù)三項(xiàng)臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證了Tozorakimab不同給藥間隔（每?jī)芍芤淮?每四周一次）給患者帶來(lái)的臨床獲益。與此同時(shí)，Tozorakimab的總體耐受性和安全性良好。阿斯利康計(jì)劃在后續(xù)召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布OBERON和TITANIA的全部結(jié)果。

Tozorakimab的成功，不僅會(huì)為數(shù)億COPD患者帶去新的選擇，更是一場(chǎng)信心的逆轉(zhuǎn)，通過(guò)關(guān)鍵的臨床證據(jù)，驅(qū)散了籠罩在IL-33靶點(diǎn)上方的陰霾。

02 雙重機(jī)制的精準(zhǔn)打擊

那么，在一個(gè)看似“此路不通”的戰(zhàn)場(chǎng)上，為何Tozorakimab能夠披荊斬棘，成功登頂？這種看似“意外”的勝利絕非偶然，而是一場(chǎng)基于對(duì)疾病生物學(xué)更深層理解的、“機(jī)制先行”的精準(zhǔn)爆破。Tozorakimab的成功，核心源于對(duì)IL-33靶點(diǎn)機(jī)制層面的深度突破，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了全人群覆蓋的廣譜療效，這是區(qū)別于同類(lèi)藥物的核心差異化優(yōu)勢(shì)，二者共同構(gòu)筑了藥物的臨床壁壘。

從作用機(jī)制來(lái)看，Tozorakimab實(shí)現(xiàn)了對(duì)IL-33信號(hào)的精準(zhǔn)雙重調(diào)控，直擊COPD核心病理機(jī)制。這源于其獨(dú)有的飛摩爾級(jí)超高親和力，以及對(duì)IL-33不同活性形態(tài)的中和能力。

具體來(lái)說(shuō)，IL-33與其天然受體ST2的結(jié)合親和力極高（約90 fM），這意味著抗體必須擁有更強(qiáng)的結(jié)合力才能有效競(jìng)爭(zhēng)。Tozorakimab通過(guò)定向進(jìn)化技術(shù)，將親和力提升至飛摩爾級(jí)別，結(jié)合速率極快，能在IL-33釋放的瞬間迅速中和。

憑借飛摩爾級(jí)的超高親和力，Tozorakimab不僅能強(qiáng)力中和還原型IL-33，阻斷經(jīng)典促炎通路，減輕氣道炎癥反應(yīng)；顛覆性在于，它能牢牢捕獲并穩(wěn)定還原型IL-33，防止其被氧化“叛逃”，進(jìn)而打破氧化型IL-33介導(dǎo)的黏液失調(diào)病理循環(huán)，改善氣道上皮修復(fù)障礙。

這種“雙重阻斷”的作用機(jī)制，正對(duì)應(yīng)COPD最核心的兩大病理生理特征：復(fù)雜炎癥和黏液高分泌。這也解釋了為何它對(duì)當(dāng)前吸煙者同樣有效，并最終突破了同類(lèi)藥物的療效局限。

從臨床覆蓋來(lái)看，無(wú)亞群限制的廣譜療效，無(wú)疑是Tozorakimab最具突破性的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前COPD生物制劑多局限于高嗜酸粒細(xì)胞等特定亞型患者，新藥臨床試驗(yàn)也存在對(duì)患者分層、限定特定亞群（如僅限已戒煙者或高嗜酸粒細(xì)胞患者）的情況，Tozorakimab的三項(xiàng)III期研究則均未對(duì)患者設(shè)置人群限制：同時(shí)納入既往吸煙者與當(dāng)前吸煙者，覆蓋所有血嗜酸性粒細(xì)胞水平，以及所有肺功能?chē)?yán)重程度分級(jí)。

這意味著，Tozorakimab從臨床設(shè)計(jì)之初，瞄準(zhǔn)的就是真實(shí)世界中高度異質(zhì)、復(fù)雜的全體患者圖譜。這能夠直擊COPD異質(zhì)性的臨床痛點(diǎn)，讓占比超三分之二、無(wú)藥可用的非嗜酸粒細(xì)胞表型患者首次獲得治療選擇，也讓藥物具備了惠及更廣泛患者群體的潛力。

正如海外分析師所言，這種廣泛的療效可以支撐起Tozorakimab年收入峰值達(dá)30億至50億美元的預(yù)期，并在未來(lái)肺部疾病的治療中發(fā)揮重要作用。

03 從臨床突破到醫(yī)療與社會(huì)價(jià)值的重構(gòu)

Tozorakimab這樣一款潛在全球首創(chuàng)藥物的臨床突破，有望重構(gòu)COPD治療的臨床價(jià)值與社會(huì)意義，為患者、醫(yī)療系統(tǒng)乃至呼吸領(lǐng)域研發(fā)帶來(lái)深遠(yuǎn)影響。

對(duì)于數(shù)億深陷“急性加重”恐懼的COPD患者而言，Tozorakimab代表著一份切實(shí)的新希望。正如前文所說(shuō)，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)吸入療法下，高達(dá)70%的患者每年仍難逃急性加重的折磨，而每一次加重都意味著肺功能的永久性丟失和生活質(zhì)量的斷崖式下跌。

研究表明，一次需要住院的重度急性加重后，患者后續(xù)再次發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)升高，肺功能出現(xiàn)進(jìn)行性、不可逆的下降，且急性加重后嚴(yán)重心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)均增加。僅50%的COPD患者在首次嚴(yán)重加重后能存活超過(guò)3.5年。

而Tozorakimab從根源降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，不僅能緩解癥狀，更有望延緩疾病進(jìn)程、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。

對(duì)于不堪重負(fù)的醫(yī)療系統(tǒng)而言，Tozorakimab意味著一個(gè)減輕巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的契機(jī)。在中國(guó)，COPD人均經(jīng)濟(jì)成本約6683元，急性加重占據(jù)大頭。有研究指出，與急性加重相關(guān)的直接醫(yī)療費(fèi)用占COPD總醫(yī)療費(fèi)用的比例高達(dá)45%-70%。

并且，每一次患者急性加重導(dǎo)致的住院，不僅會(huì)帶來(lái)持續(xù)性醫(yī)療資源消耗和醫(yī)療支出壓力，還意味著家庭照護(hù)需求、誤工與勞動(dòng)力損失增加。

這種情況，一款能顯著降低中重度急性加重率，尤其是預(yù)防需住院治療的重度加重的藥物，直接效益是大幅減少相關(guān)住院事件，這將直接轉(zhuǎn)化為醫(yī)療支出的節(jié)約，為醫(yī)療系統(tǒng)“減負(fù)”的同時(shí)，還對(duì)緩解患者家庭與社會(huì)層面的間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也有重要意義。

正因此，在人口老齡化、慢病負(fù)擔(dān)日益加劇的背景下，Tozorakimab所引領(lǐng)的COPD治療范式變革，其醫(yī)療系統(tǒng)和社會(huì)價(jià)值不言而喻。

更進(jìn)一步，對(duì)于整個(gè)呼吸疾病治療領(lǐng)域而言，Tozorakimab的成功完成了一次關(guān)鍵的“范式驗(yàn)證”。 它證明了，針對(duì)COPD這樣的復(fù)雜多因素疾病，回歸發(fā)病機(jī)制的最上游，通過(guò)精準(zhǔn)的多重機(jī)制干預(yù)，是能夠取得突破的。這也為后續(xù)更多創(chuàng)新靶點(diǎn)和療法的開(kāi)發(fā)注入了強(qiáng)心劑。

04總結(jié)

當(dāng)一款創(chuàng)新療法能夠同時(shí)回答科學(xué)的質(zhì)疑、臨床的難題和社會(huì)的期待時(shí)，那么，它將不再僅僅是一款藥物。Tozorakimab的成功，是創(chuàng)新藥研發(fā)回歸科學(xué)本質(zhì)的典型范本。其以扎實(shí)的機(jī)制研究、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床設(shè)計(jì)，兌現(xiàn)了 IL-33靶點(diǎn)的臨床價(jià)值，最終也將兌現(xiàn)為對(duì)COPD患者臨床需求、生命質(zhì)量的切實(shí)回應(yīng)。

事實(shí)上，在COPD領(lǐng)域，阿斯利康正憑借其科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力，構(gòu)建一個(gè)覆蓋全病程、多機(jī)制的立體化治療版圖：從標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)吸入治療，到新型吸入制劑、再到靶向上游炎癥通路的生物制劑全覆蓋的治療方案。

此次，Tozorakimab的突破性成功，不僅是阿斯利康在關(guān)鍵疾病通路上的又一次率先突破，更進(jìn)一步夯實(shí)了其在COPD乃至整個(gè)呼吸疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新引領(lǐng)地位。立足長(zhǎng)遠(yuǎn)，阿斯利康的布局也早已突破單純的產(chǎn)品創(chuàng)新視角，而是希望覆蓋不同疾病階段、不同嚴(yán)重程度的COPD患者，持續(xù)推動(dòng)治療范式從癥狀控制向疾病修飾、延緩病程的方向升級(jí)，助力COPD診療格局革新，讓更多患者從真正意義上擺脫這一“沉默殺手”的長(zhǎng)期威脅。

       原文標(biāo)題 : AZ領(lǐng)跑IL-33：潛在“全球首創(chuàng)”迎積極結(jié)果，為廣泛COPD人群帶來(lái)新希望